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Iniparib (BSI-201)

药物类型:

适应症:乳腺癌

靶点:PARP1 

是否上市:

研发公司:赛诺菲

说明书:

价格:10mg ¥380 、 50mg ¥1120

药品概述

Iniparib (BSI-201)是一种PARP1抑制剂,在三阴性乳腺癌(TNBC)中具有作用效果。

体外研究

BSI-201最初被认为是4-iodo-3-nitrosobenzamide的药物前体, 4-iodo-3-nitrosobenzamide是一种通过与PARP1的第一个锌指结构结合共价抑制PARP1的试剂。 120 μM BSI-201 和buthionine sulfoximine (BSO)联用处理855-2 细胞,诱导细胞死亡达95%,作用于其他人类肿瘤细胞效果差不多。 BSI-201抑制 E-ras 20 细胞生长,而加入BOS联用的话效果则增强20倍。最新研究显示BSI-201不能抑制 PARP酶活性细胞活性,但是可以非选择性改变肿瘤细胞中含半胱氨酸的蛋白,说明BSI-201的作用机制不是通过抑制 PARP 活性。100 μM BSI-201作用于人淋巴细胞系,抑制电离辐射诱导的单链断裂 (SSBs) 修复 ,2小时修复 55%,而抑制 PARP1则逆转修复,说明抑制机制不涉及捕获PARP。BSI-201不能选择性杀死介于BRCA2-缺陷的 PEO1 和BRCA2-回复突变的PEO4, 或ATM-缺陷的GM16666和ATM-恢复的GM16667成纤维细胞中的同源重组 (HR)-缺陷的细胞。虽然可以适度使细胞对Etoposide敏感, BSI-201不能使SKOV3 细胞对拓扑异构酶 I抑制剂, Cisplatin, Gemcitabine, 或Paclitaxel敏感,或者浓度高达100 μM时也不能抑制pADPr形成。相反, BSI-201浓度为40 μM以上时多多种细胞系是有毒性的,说明这种机制与PARP无关。

细胞实验

Cell lines: MDA-MB-231, 和 MDA-MB-436
Concentrations: 溶于DMSO,终浓度为~10 μM
Incubation Time: 5, 和9天
Method: 在有或无buthionine sulfoxamide (BSO)存在时,使用不同浓度 BSI-201处理细胞 5和9 天。处理后, 通过CellTiter-Glo实验测定细胞增殖。
(Only for Reference)
 

  Iniparib是一种新型抗癌药物,最初被认为是一种多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂,但后来证明是通过半胱氨酸加合物,经非选择性蛋白修饰发挥作用。近期发表在《AnnOncol》的一项随机II期研究分析了吉西他滨联合顺铂治疗中添加Iniparib对转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的作用。

  患者和方法

  经病理确诊的IV期NSCLC患者按照2:1随机分配接受吉西他滨(1250mg/m2,第1/8天)与顺铂(75mg/m2,第1天)有(GCI)或无(GC)iniparib(5.6mg/kg,第1天/4/8/11天)每3周1疗程,共6疗程。主要终点指标为总缓解率(ORR)。次要指标包括无进展生存期(PFS),总生存(OS)和安全性。本研究没有进行正式的疗效比较,对照组为文献基准结果。

  研究结果

  119例患者随机分组(39例GC,80例GCI)。GCI患者多为男性(GCI80%,GC67%)且分期多为PS0(GCI61%,GC49%)。GC组ORR为25.6%(95%CI,13%-42.1%),GCI组为20%(95%CI,11.9%-30.4%)。GC组中位PFS为4.3个月(95%CI,2.8-5.6),GCI组为5.7个月(95%CI,4.6-6.6)。GC组中位OS为8.5个月(95%CI,5.5-0),GCI组为12.0个月(95%CI,8.9-17.1)(HR0.78,95%CI,0.48-1.27)。更多的GCI患者接受二线治疗(GC51%;GCI68%)。两组毒性反应相似。3-4级毒性反应包括乏力(GC28%,GCI8%),恶心(GC3%,GCL14%),和食欲下降(两组均为10%)。

  结论

  与单独GC相比,GC中添加iniparib未能改善ORR。GCI的安全性与单独GC治疗相似。PS和性别分布失衡可能对研究结果PFS和OS有影响。

简要说明书

临床招募

  • [尚未招募] 西奥罗尼联合西达本胺治疗复发/难治非霍奇金淋巴瘤
  • [尚未招募] SHR-1210联合APTN及氟唑帕利治疗复发转移性三阴乳腺癌
  • [尚未招募] ICP-022治疗复发或难治性原发或继发中枢神经系统淋巴瘤试验
  • [尚未招募] CMAB809与赫赛汀药代动力学、安全性和免疫原性的I期研究
  • [尚未招募] HLX10或安慰剂联合化疗一线治疗局部晚期/转移性食管鳞癌