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Rebastinib (DCC-2036)

药物类型:小分子靶向抑制剂

适应症:

靶点:u-Abl1  Abl1  p-Abl1  FLT3  p-Abl1  KDR  Tie-2  Lyn  Src  FGR  Hck  PDGFR 

是否上市:临床中

研发公司:

说明书:

价格:

药品概述

Rebastinib (DCC-2036)是一种Bcr-Abl抑制剂,作用于Abl1(WT)和Abl1(T315I),IC50分别为0.8 nM和4 nM,也抑制SRC, LYN, FGR, HCK, KDR, FLT3,和Tie-2,对c-Kit具有低的抑制活性。Phase 1。
 

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Rebastinib(DCC-2036)是一种Bcr-Abl抑制剂的生物活性

体外

Rebastinib(DCC-2036)抑制ABL1天然和网守突变体ABL1 T315I,IC 50分别为0.8 nM和4 nM。Rebastinib有效(IC 50 0.82 nM)抑制u-ABL1 天然,其被认为主要存在于无活性的II型构象中。此外,Rebastinib还强烈抑制p-ABL1 天然(IC 50 2 nM),其更容易采用活性的I型构象。更重要的是,Rebastinib有效抑制u-ABL1 T315I(IC 50 5 nM)和p-ABL1 T315I(IC 50)4nM),由于T315I突变使活化疏水性脊柱稳定,因此两者都主要以I型构象存在。Rebastinib还有效抑制ABL1H396P(IC 50 1.4 nM),与ABL1 T315I一样,由于突变体Pro396强加的骨架扭转角受限,其易于主要以I型激活构象存在。除ABL1外,Rebastinib还抑制SRC家族激酶LYN,SRC,FGR和HCK,PDGFRα和PDGFRβ,IC 50为29±1,34±6,38±1,40±1,70±10和分别为113±10 nM。值得注意的是,Rebastinib保留了c-KIT(IC 50 481 nM)。Rebastinib有效抑制表达天然BCR-ABL1 天然的Ba / F3细胞的增殖(IC 50 5.4 nM)。Rebastinib还抑制Ph +细胞系K562的增殖(IC 50 5.5nM )。REBASTINIB(DCC-2036)也能抑制BCR-ABL1的几种常见TKI抗性的突变体,包括G250E,Q252H,Y235F,E255K,V299L,F317L,M351T和增殖,在IC 50个小号范围从6-150纳米。Rebastinib有效抑制BCR-ABL1 天然(IC 50 29 nM)和BCR-ABL1 T315I(IC 50 18 nM)的自身磷酸化,以及两种细胞系中STAT5的磷酸化(分别为IC 50 28 nM和13 nM)。

体内

单次口服剂量的Rebastinib(DCC-2036)100 mg / kg可提供超过12μM的循环血浆水平长达24小时(数据未显示),并有效抑制BCR-ABL1信号传导长达8小时的Ba / 从荷瘤小鼠的BM和脾分离的F3-BCR-ABL1 T315I白血病细胞,通过磷酸-STAT5的细胞内流式细胞染色和磷酸-BCR-ABL1和磷酸-STAT5的组织提取物的免疫印迹评估。用口服强饲法以100mg / kg每天一次用Rebastinib 治疗携带Ba / F3-BCR-ABL1 T315I白血病细胞的小鼠显着延长其存活,而每天两次100mg / kg的伊马替尼是无效的。在这种侵袭性同种异体移植模型中,Rebastinib(DCC-2036)对治疗BCR-ABL T315I同样有效白血病作为100mg / kg的伊马替尼每天两次用于治疗BCR-ABL1 天然白血病,并且减少了治疗小鼠脾脏中的白血病细胞负荷。

Rebastinib(DCC-2036)是一种Bcr-Abl抑制剂的实验参考方法

激酶测定

来自患有复发和难治性Ph + B-ALL和可检测的T315I突变(等位基因频率40%)的患者的外周血细胞在补充有100μM2-巯基乙醇和0.5%BSA的IMDM中孵育过夜(初始细胞存活率> 90%),无药物或伊马替尼(1μM)或瑞巴斯替尼(DCC-2036)(50,200和1000 nM)温育后,裂解细胞,并如上所述对蛋白质提取物进行免疫印迹分析。将患有慢性期CML和L298V突变的患者的外周血单核细胞(7.5×10 5)在不同浓度的Rebastinib(DCC-2036)或DMSO中孵育3小时,然后进行裂解和免疫印迹分析。

MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞分析

将Ba / F3细胞(3×10 3细胞/孔)或原代Ph +白血病细胞(5×10 4细胞/孔)一式三份铺板于含有测试化合物(例如,Rebastinib(DCC-2036))的96孔板中。72小时后,通过刃天青或MTT测定法定量活细胞。结果代表至少三次独立实验的平均值。

MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

Animal Administration

小鼠通过用BCR-ABL1 天然或BCR-ABL1 T315I逆转录病毒转导而转化为白细胞介素-3独立性的

Ba / F3细胞(1×10 6)被静脉内注射到同系Balb / c受体中。注射后第3天开始,给予小鼠伊马替尼(100 mg / kg水,每日两次,通过口服强饲)或瑞巴司他(DCC-2036)(100 mg / kg,0.5%CMC / 1%Tween-80,一次)每日通过口服强饲法)或仅用载体(0.5%CMC / 1%吐温-80)。为了诱导CML样白血病,在静脉注射150mg / kg 5-氟尿嘧啶(5-FU)后4天收集雄性Balb / c供体小鼠的骨髓(BM),用BCR-ABL1 T315I逆转录病毒转导,和5 ×10 5将细胞静脉内注射到经亚致死剂量照射的(400cGy)Balb / c受体中。从移植后第5天开始,通过单独载体或Rebastinib(DCC-2036)以100mg / kg口服强饲法每天一次治疗组群。为了诱导B细胞急性淋巴细胞白血病,将未用5-FU预处理的供体的BM用BCR-ABL1 T315I逆转录病毒转导一次,并将1×10 6个细胞注射到经亚致死照射的Balb / c受体中。从移植后第8天开始,每天通过口服管饲法单独使用载体,每天两次,使用Rebastinib(DCC-2036),60 mg / kg,伊马替尼100 mg / kg(水中),或达沙替尼10 mg / kg(在80mM柠檬酸pH 3.1中)。

MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

简要说明书

临床招募

  • [尚未招募] 西奥罗尼联合西达本胺治疗复发/难治非霍奇金淋巴瘤
  • [尚未招募] SHR-1210联合APTN及氟唑帕利治疗复发转移性三阴乳腺癌
  • [尚未招募] ICP-022治疗复发或难治性原发或继发中枢神经系统淋巴瘤试验
  • [尚未招募] CMAB809与赫赛汀药代动力学、安全性和免疫原性的I期研究
  • [尚未招募] HLX10或安慰剂联合化疗一线治疗局部晚期/转移性食管鳞癌