登记号：	CTR20190754
适应症：	广泛期小细胞肺癌
试验通俗题目：	HLX10联合化疗治疗广泛期小细胞肺癌的III期临床研究
试验专业题目：	评价HLX10联合化疗（卡铂-依托泊苷）在未接受过治疗的广泛期小细胞肺癌患者中的随机、双盲、多中心、临床III期研究
试验方案编号：	HLX10-005-SCLC301; 1.0版本
临床申请受理号：	企业选择不公示
药物名称：	重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液
药物类型：	生物制品

申办者名称：	1 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司/
联系人姓名：	张昕
联系人电话：	021-33395788	联系人Email：	xin_zhang@henlius.com
联系人邮政地址：	上海市徐汇区虹梅路1801号凯科国际大厦A座7楼	联系人邮编：	200233
试验项目经费来源：	完全自筹

1、试验目的
主要目的：评估HLX10联合化疗对比安慰剂联合化疗在既往未接受过治疗的ES-SCLC患者中的临床疗效。
2、试验设计（单选）
试验分类： 安全性和有效性 试验分期： III期 设计类型： 平行分组 随机化： 随机化 盲法： 双盲 试验范围： 国际多中心试验
3、受试者信息
年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿参加临床研究；完全了解、知情本研究并签署知情同意书（ICF）；愿意遵循并有能力完成所有试验程序。 2 签署 ICF 时年龄大于等于 18 周岁，且不超过 75 周岁。 3 组织学或细胞学确诊的ES-SCLC（根据美国退伍军人管理局肺癌协会（VALG）疾病分期系统）。 4 既往未接受过针对ES-SCLC全身系统性治疗（包括全身化疗、分子靶向药物治疗、生物治疗以及其他研究治疗用药等）。 5 在既往局限期 SCLC 接受放化疗的患者，必须是以治愈为目的进行治疗，且从末个疗程化疗、放疗或放化疗后到确诊广泛期 SCLC，有至少 6 个月的无治疗间期。 6 在随机化前 4 周之内，由 IRRC 根据 RECIST 1.1 版要求评估的至少有一个可测量病灶。 注：可测量靶病灶不能选自既往放疗部位。如果既往放疗部位的靶病变是唯一一个可选靶病灶，研究者需提供显示该病灶明显进展的前后影像学数据。 7 患者尽量提供肿瘤组织以进行 PD-L1 表达水平测定。受试者由中心实验室评定一个可评价的 PD-L1 表达的类别（阴性、阳性，或不确定），以接受随机化。 注：建议提供首次研究用药前 6 个月内，经福尔马林固定的肿瘤组织样本。石蜡包埋的肿瘤标本（首选），或 FFPE 肿瘤标本或未染色新切的连续组织切片（首选防脱载玻片）。还必须提供上述标本的相关病理报告。新鲜采集标本、切除术、空心针芯活检、切除、切开、冲压或钳夹活检均在可接受范围内（首选新获得的组织）。不接受针吸样本（即缺乏完整的组织结构仅提供细胞悬液和/或细胞涂片的样本）、刷涂样本、来自胸腔或腹腔积液的细胞沉淀样本。组织样本要求详见实验室操作手册。 8 既往抗肿瘤治疗结束距本研究首次用药必须 ≥ 2 周，且治疗相关AE恢复至 NCI-CTCAE ≤ 1 级（2 级脱发除外）。 9 研究药物首次用药前 7 天内的 ECOG PS 评分是 0 或 1。 10 预计生存期 ≥ 12 周。 11 既往使用地诺单抗的受试者可以并同意在随机前开始并在整个治疗过程中改用双膦酸盐治疗骨转移。 12 主要器官功能良好，即符合检验标准（在本研究首次用药前 14 天内，未接受过输血、白蛋白、重组人促血小板生成素或集落刺激因子（CSF）治疗）。 13 具有充分的血液系统：嗜中性粒细胞（ANC）≥ 1.5×109/L; 淋巴细胞≥ 0.5×109/L；血小板（PLT）≥ 100×109/L；血红蛋白（Hb）≥ 90g/L。 14 具有充分的肝功能：总胆红素（TBIL）≤ 1.5×正常值上限（ULN）对于 Gilbert 综合征患者，总胆红素 ≤3×ULN 可以入组； 谷氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5×ULN； 对于肝转移患者 ≤ 5.0×ULN; 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 2.5×ULN；对于肝转移患者 ≤ 5.0×ULN; 碱性磷酸酶（ALP）≤ 2.5×ULN； 对于肝转移或骨转移患者，≤ 5.0×UL。 15 具有充分的肾功能：肌酐（Cr）≤ 1.5×ULN； 如 > 1.5×ULN，肌酐清除率需 ≥ 50ml/分钟（根据 Cockcroft-Gault 公式计算）。 16 具有充分的凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5×ULN；国际标准化比值（INR）≤ 1.5×ULN；上述要求仅适用于未在接受抗凝血治疗的受试者；正在接受抗凝治疗的受试者，须维持抗凝药物的剂量稳定。 17 女性患者必须满足下列条件之一： ① 绝经（定义为至少 1 年内无月经，且除绝经之外无其他确认原因），或者 ② 已行绝育手术（摘除卵巢和/或子宫），或者 ③ 具有生育能力，但必须满足：● 首次用药前 7 天内的血清妊娠试验必须为阴性，而且 ● 同意采用年失败率 < 1%的避孕措施或保持禁欲（避免异性性交）（从签署知情同意书至试验药物末次给药后至少 120 天，化疗药物末次给药后至少 150 天）（年失败率 < 1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育术、正确的使用可抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内避孕器和含铜的宫内避孕器。），而且 ● 不得哺乳。 18 男性患者必须满足：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，规定如下：伴侣为育龄期女性或伴侣已怀孕时，男性患者必须在化疗治疗（卡铂或依托泊苷）期间和化疗药物末次给药后至少 150 天内保持禁欲或使用避孕套避孕以防止药物暴露于胚胎。定期禁欲（例如，日历日、排卵期、基础体温或后排卵期避孕方法）和体外射精是不合格的避孕方法。
排除标准	1 组织学或细胞学确认的混合 SCLC。 2 5 年内或同时患有其它活动性恶性肿瘤。已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等可以入组。 3 准备进行或者既往接受过器官或骨髓移植的患者。 4 需要临床干预的胸腔积液或心包积液，或腹水。 5 已知或筛选期检查发现患有活动性中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎患者。但允许以下受试者入组：①无症状性脑转移受试者（即没有脑转移灶引起的进行性中枢神经系统症状，不需要皮质类固醇，且病变大小≤1.5cm）可以参加，但需要作为疾病部位定期进行脑部影像学检查。②经治疗后的脑转移受试者，且脑转移病灶稳定至少 2 个月（需要脑转移治疗后间隔至少 4 周的 2 次影像学检查确定），没有新的或扩大的脑转移证据，且研究药物给药前 3 天停用类固醇。这个定义中稳定的脑转移应该在研究药物首次给药前确定。 6 手术和/或放疗未能根治性治疗的脊髓压迫的受试者需排除。 7 首次用药前半年内发生过心肌梗塞、控制不良的心律失常（包括 QTc间期男性 ≥ 450 ms、女性 ≥ 470 ms）（QTc 间期以 Fridericia 公式计算）。 8 按照 NYHA 标准Ⅲ～Ⅳ级心功能不全或心脏彩超检查：LVEF（左室射血分数）< 50%。 9 受试者存在不可控或症状性高钙血症（> 1.5 mmol / L 离子钙或钙> 12 mg / dL 或校正血清钙> ULN）。 10 受试者存在 CTCAE 外周神经病变 ≥ 2 级。 11 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，即 HIV 抗体检测结果呈阳性。 12 患有活动性肺结核病。 13 既往和目前有间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等经研究者判断可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的受试者。 14 乙型肝炎（HBsAg 或 HBcAb 检查呈阳性，且 HBV-DNA 检查呈阳性者），丙型肝炎（HCV 抗体检查呈阳性，且 HCV-RNA 检查呈阳性）。存在乙肝及丙肝共同感染的受试者（HBsAg 或 HBcAb 检查呈阳性，且 HCV 抗体检查呈阳性。 15 受试者存在已知活动性或可疑自身免疫病。允许入组处于稳定状态，不需要全身免疫抑制剂治疗的受试者。 16 给予研究药物前 28 天内接受过活疫苗的治疗；但灭活病毒性疫苗治疗季节性流感是允许的。 17 首次给药前 14 天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇（ > 10 mg/天泼尼松疗效剂量）或其他免疫抑制药物治疗的患者。但以下情况允许入组：在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许受试者使用局部外用或吸入型类固醇和剂量 ≤10mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺激素替代治疗。） 18 给予研究药物前 14 天内，出现任何需要全身性给予抗感染治疗的活动性感染。 19 研究药物首次用药前 28 天内，接受过重大手术、本研究重大手术定义：术后至少需要 3 周恢复时间，才能够接受本研究治疗的手术。 20 用药前 3 个月内接受过根治性放射治疗。 注：允许接受骨的姑息性放疗或浅表病灶的姑息性放疗，疗程参照当地的标准，且在首次用药前 14 天已经结束。不允许首次给药前 28天内接受覆盖30%以上骨髓区域的放疗。 21 受试者既往曾接受过其他针对免疫检查点的抗体/药物，如PD-1、PD-L1、CTLA4 等治疗。 22 正在参加其他临床研究，或计划开始本研究治疗距离前一项临床研究治疗结束时间不足 14 天。 23 已知对任何单克隆抗体有严重过敏史。 24 已知对卡铂或依托泊苷成分过敏。 25 孕妇或哺乳期妇女。 26 已知有精神类药物滥用或吸毒史。 27 经研究者判断，受试者有其他可能导致本研究被迫中途终止的因素。
目标入组人数	国际多中心试验:总体489人， 中国303人；
实际入组人数	登记人暂未填写该信息
4、试验分组
试验药	序号 名称 用法 1 重组抗PD-1人源化单克隆抗体 剂型：注射剂；规格：100mg/10ml/支；给药方式：静脉输注；给药频次：3周（给药）1次；剂量：4.5 mg/kg；用药时程：连续给药直至疾病进展或发生不可接受的毒性。
对照药	序号 名称 用法 1 重组抗PD-1人源化单克隆抗体安慰剂 剂型：注射剂；规格：10ml/支；给药方式：静脉输注；给药频次：3周（给药）1次；剂量：4.5 mg/kg；用药时程：连续给药直至疾病进展或发生不可接受的毒性。
5、终点指标
主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无进展生存期（PFS）（由 IRRC 根据 RECIST v1.1 标准评估）. 试验结束 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存期（OS）。 试验结束 有效性指标 2 无进展生存期（PFS）（由研究者根据 RECIST v1.1 和改良版 RECIST 标准评估）。 试验结束 有效性指标 3 客观缓解率（ORR）（由 IRRC 和研究者分别根据 RECIST v1.1 标准评估）。 试验结束 有效性指标 4 持续缓解时间（DOR）（由 IRRC 和研究者分别根据 RECIST v1.1 标准评估）。 试验结束 有效性指标 5 不良事件（AE）及严重不良事件（SAE）的发生率。 试验结束 安全性指标 6 药代动力学（PK）：HLX10 在血清中的浓度。 试验结束 有效性指标+安全性指标 7 免疫原性评价：抗药抗体（ADA）阳性率。 试验结束 有效性指标 8 肿瘤组织的 PD-L1 的表达、MSI、TMB 与疗效的关系。 试验结束 有效性指标+安全性指标 9 生活质量评估。 试验结束 有效性指标
6、数据安全监察委员会（DMC）：    无
7、为受试者购买试验伤害保险：   有

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1、主要研究者信息

姓名 程颖，医学学士 职称 主任医师; 教授 电话 13943012851 Email jl.cheng@163.com 邮政地址 吉林省长春市朝阳区湖光路1018号 邮编 130021 单位名称 吉林省肿瘤医院

2、各参加机构信息

序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市 1 吉林省肿瘤医院 程颖 中国 吉林省 长春

序号	名称	审查结论	审查日期
1	吉林省肿瘤医院伦理委员会	同意	2019-04-04

进行中 （尚未招募）

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