TIL疗法迎战实体瘤:深度科普,最新数据

文章来源: 咚咚癌友圈 于2019-05-28 16:20:38发布 新闻转自各大新闻媒体,新闻内容并不代表本网立场!如有侵权请联系管理员删除!

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肿瘤免疫治疗,除了以PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等为代表的免疫检查点抑制剂外,还有其他众多类型。比如以T-VEC为代表的溶瘤病毒,比如以新生抗原肽为代表的个性化肿瘤疫苗,比如以CAR-T、TCR-T、TIL为代表的肿瘤免疫细胞治疗。

 

要论历史,肿瘤免疫细胞治疗是其中最悠久的代表。不过,由于CIK、DC-CIK、NK等非特异疗法,在中国内地的不当推广和泛滥,导致了臭名昭著的“魏则西事件”,进而导致整个名词都被不同程度地“污名化”。

 

在此,本文要做一个扼要的科普:CAR-T、TCR-T技术在体外对提取的免疫细胞进行过基因改造,从而使回输的免疫细胞具有攻击肿瘤的特异性;TIL技术在体外对肿瘤组织周围的免疫细胞,进行过多重筛选,同样使回输的免疫细胞具有攻击肿瘤的特异性——这些具有特异性识别和攻击癌细胞的新型肿瘤免疫细胞治疗,与老旧的非特异的CIK、DC-CIK、NK等技术,有本质的区别。TIL技术是如何操作的呢?下面以HPV病毒蛋白特异性TIL疗法为例,详细说明:

第一步:获取手术切除的新鲜肿瘤组织。一般要求肿瘤组织的体积大于1cm3,太小的肿瘤组织无法分离得到足够的免疫细胞。此外,手术切除的肿瘤组织需要即刻被接收和处理,放的时间久了,癌细胞以及癌细胞周围的免疫细胞都死了,后面的一切都免谈了——这一步,有两个精髓。一个是肿瘤要足够大,一个是动作要足够快。外科医生把肿瘤切下来之后,要赶紧接收,否则花菜都凉了。

 

第二步,把切下来的肿瘤组织(同时含有癌细胞和免疫细胞)分成若干份,加入白介素2培养,培养一段时间后只有免疫细胞(尤其是T细胞)可以存活。

 

第三步,检测存活下来的免疫细胞对肿瘤的杀伤力和特异性。一开始切下来的肿瘤组织是分成若干份的,经过白介素2培养后只剩下免疫细胞,这些免疫细胞也是分成若干份的。甚至,如果一开始取下来的组织足够大或者免疫细胞比例足够高,再第二步的后期,还可以继续把每一份免疫细胞再分成若干份。这样下来,一份肿瘤组织切下来,最后可以培养出几十上百份识别能力、抗癌活性以及特异性不同的免疫细胞。然后拿肿瘤特有的癌蛋白,在HPV病毒特异性TIL疗法中,就是拿HPV病毒特有的癌蛋白E6、E7,去检测每一份免疫细胞的识别力和攻击力。这样就能挑选出各方面能力都最优的一两份免疫细胞,然后再把这一两份免疫细胞玩命扩增出来。这一步,是TIL疗法区别与普通的CIK、DC-CIK、NK等老旧技术的核心和关键。一开始的细胞分成几十上百份,分别拿癌细胞特有的癌蛋白、多肽等进行筛选和测试,挑选出特异性的免疫细胞,这是非常非常重要的一步。

 

第四步,利用大剂量化疗(一般是环磷酰胺和氟达拉滨)对病友进行预处理,清除掉病友体内预存的免疫细胞。这一步,不少专家认为也是非常重要的。但是,这一步的副作用和风险也是不小的,预处理以后的病友,丧失了基本的抗感染能力,需要住在特殊的洁净舱里,否则一旦感染,后果不堪设想。当然,由于风险较大且真实的作用存疑,目前并不是所有的专家都坚持应该做这一步。

 

第五步,第三步筛选、扩增和活化好的免疫细胞,回输给病友。

 

TIL疗法疗效如何呢?给大家分享两篇最新的研究成果。第一篇是2018年底发表在CCR杂志上的前瞻性研究,入组的是晚期恶性黑色素瘤患者,接受的是经典的TIL疗法的治疗。一共分成3类患者:

  • 43名未接受过任何治疗的晚期恶性黑色瘤患者,这类患者的有效率为47%,大约相当于接受了PD-1联合伊匹木单抗双免疫治疗的有效率。

  • 21名接受过CTLA-4抗体(伊匹木单抗)治疗失败的病友,接受TIL治疗的有效率为38%,略高于单独使用PD1抗体的有效率。

  • 9名接受过PD-1抗体治疗失败的病友,接受TIL治疗的有效率为33%,这是非常了不起的数据。PD-1抗体治疗失败的晚期恶性黑色素瘤,目前能接受的其他治疗非常有限(联合伊匹木单抗、联合溶瘤病毒),已经公布的其他治疗有效率均低于33%。

TIL疗法治疗晚期恶性黑色瘤,是目前经验最充足,数据最多的。TIL疗法治疗初治的恶性黑色瘤,有效率徘徊在40%-50%,完全缓解率在20%,完全缓解的病友其中大部分可实现临床治愈。

 

除了恶性黑色瘤,近年来TIL疗法在其他肿瘤中也取得了一系列的突破。这里分享第二篇文章,是上个月发表在CCR杂志上的前瞻性II期临床试验。入组了18位HPV病毒感染阳性的晚期宫颈癌患者和11位HPV感染阳性的其他晚期实体瘤患者(主要是头颈部鳞癌),接受HPV病毒特异性TIL疗法治疗。结果显示:18位晚期宫颈癌的有效率为28%,而11位其他实体瘤患者的有效率为18%——这都是其他治疗失败的、无药可用的晚期实体瘤患者,有效率达到18%-28%,已经非常不容易。其中2名宫颈癌患者实现了肿瘤完全消失,疗效保持的时间已经分别超过67个月和53个月,TIL疗法让两位原本无药可救的晚期宫颈癌患者“无瘤生存“了5年多,振奋人心。以下是其中一位治疗有效的患者,治疗前后的影像学变化图:

 


 


参考文献

1. Prospective Analysis of Adoptive TIL Therapy in Patients withMetastatic Melanoma: Response, Impact of Anti-CTLA4, and Biomarkers to PredictClinical Outcome. Forget MA et al. Clin Cancer Res. (2018)

2. A phase II study of tumor-infiltrating lymphocyte therapy for humanpapillomavirus-associated epithelial cancers.Clin Cancer Res. 2018 Dec 5. pii: clincanres.2722.2018. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-2722



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