登记号：	CTR20191703
适应症：	CD19阳性的成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤
试验通俗题目：	BZ019治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤的I期临床研究
试验专业题目：	靶向CD19自体嵌合抗原受体T细胞注射液治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤的I期临床研究
试验方案编号：	BZ019-CTP-I-01，方案版本号：V1.0
临床申请受理号：	企业选择不公示
药物名称：	非病毒载体靶向CD19嵌合抗原受体T细胞注射液
药物类型：	生物制品

申办者名称：	1 上海细胞治疗集团有限公司/
联系人姓名：	孙艳
联系人电话：	15021184383	联系人Email：	suny@shcell.org
联系人邮政地址：	上海市嘉定区安亭镇前杨路75号A座	联系人邮编：	201805
试验项目经费来源：	完全自筹

1、试验目的
主要目的：评价自体CAR-T细胞单次输注在成年复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者中的安全性、耐受性，确定最大耐受剂量（MTD）及II期推荐剂量。 次要目的：评价CAR-T细胞在成年复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者外周血中的药代、药效动力学特征、CAR-T细胞的存活情况以及抗肿瘤疗效。
2、试验设计（单选）
试验分类： 安全性和有效性 试验分期： I期 设计类型： 单臂试验 随机化： 非随机化 盲法： 开放 试验范围： 国内试验
3、受试者信息
年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 所有受试者或法定监护人必须在开始任何筛选程序之前书面签署伦理委员会批准的知情同意书； 2 18周岁及以上成年复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者，仅限于DLBCL非特指型，原发纵膈大B细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤转化的大B细胞淋巴瘤，高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL2和/或BCL6重排，高级别B细胞淋巴瘤非特指型。其中难治性定义为：（1）对最近一次治疗无反应，包括：对最近一次治疗方案的最佳反应为疾病进展（PD），或；对最近一次治疗方案的最佳反应为疾病稳定（SD）且维持时间不超过最后一次给药后的6个月内；（2）或不适合接受自体造血干细胞移植（ASCT），或ASCT难治性，包括：ASCT后疾病进展或≤12个月内复发（复发患者必须有活检证实其复发），或；如果在ASCT后接受补救治疗，受试者必须在最后一次治疗后无反应或复发。 3 受试者之前被充分治疗过，并且已经接受过至少2线治疗或接受自体造血干细胞移植后复发或进展，且治疗史至少包括：抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗），除非研究者确定肿瘤是CD20阴性的；一种含有蒽环类药物的化疗方案； 4 根据霍奇金和非霍奇金淋巴瘤的初步评估、分期和反应评估建议（2014年版），筛选期至少有一个可测量病灶； 5 预计生存期≥12周； 6 基线期ECOG（东部肿瘤协作组）评分为0或1； 7 充足的器官功能：（1）肾功能定义为：血浆肌酐≤1.5倍正常值上限，或；估算的肾小球滤过率（eGFR）≥60 ml/min/1.73m^2[eGFR=186×（年龄）-0.203×SCr^-1.154（mg/dl），女性在计算结果基础上×0.742]；（2）肝功能定义为：ALT≤5倍正常值上限，且；胆红素≤2.0 mg/dl的患者，但Gilbert-Meulengracht综合征患者除外。胆红素≤3.0倍正常值上限且直接胆红素≤1.5倍正常值上限的Gilbert-Meulengracht综合征患者可以纳入。（3）必须有最低水平的肺储备，定义为≤1级呼吸困难且在非吸氧状态的血氧饱和度>91%； 8 由超声心动图或多通道放射性核素血管造影（MUGA）确定的血液动力学稳定且左心室射血分数（LVEF）≥50%； 9 签署知情同意书前1周内未输血的情况下，具有充足的骨髓储备，定义为：绝对嗜中性粒细胞计数（ANC）> 1×10^9/L；绝对淋巴细胞计数（ALC）≥0.5×10^9/L；血小板≥50×10^9/L；血红蛋白> 80 g/L，对于有骨髓侵犯的患者，血红蛋白＞60 g/L可考虑入组； 10 必须有非动员单采获得的足量细胞以供CAR-T细胞生产； 11 如果患者使用以下药物，需符合以下情况：（1）糖皮质激素：CD19 CAR-T输注前72小时必须停止使用治疗剂量的糖皮质激素。然而生理替代剂量的糖皮质激素是允许的：泼尼松或等效物≤15 mg/day；（2）免疫抑制：任何免疫抑制药物必须在入选前≥4周停止；（3）输注两周内除预处理化疗以外的抗肿瘤治疗；（4）在输注前4周内或5个半衰期（取较长者）必须停止CD20抗体相关治疗；（5）CNS疾病预防必须在CD19 CAR-T输注前1周停止（如鞘内注射甲氨蝶呤）； 12 育龄女性及所有男性受试者必须同意使用高效避孕方法至体内不再有CAR-T细胞（经PCR检测）。
排除标准	1 之前接受过任何抗CD45、抗CD19或抗CD3治疗的患者； 2 之前接受过任何过继性T细胞治疗或基因治疗产品治疗的患者，包括CAR-T治疗； 3 具有可检测的脑脊液淋巴瘤细胞或淋巴瘤脑转移患者，或有继发性或原发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤病史的患者； 4 现患或有中枢神经系统疾病史的患者，如癫痫发作、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病或任何伴累及中枢神经系统的自身免疫性疾病； 5 之前接受过异基因造血干细胞移植（HSCT）的患者； 6 适合接受自体造血干细胞移植（ASCT）的患者； 7 CD19 CAR-T输注前2周内接受过除淋巴细胞清除化疗以外的其他抗肿瘤治疗的患者； 8 筛选前30天内接受过其他研究药物治疗的患者； 9 输液前6周内进行放射治疗的患者； 10 活动性乙型肝炎或活动性丙型肝炎（HCV RNA阳性）患者； 11 HIV阳性或梅毒螺旋体阳性患者； 12 尚未控制的急性危及生命的细菌、病毒或真菌感染患者（例如输注前≤72小时血培养阳性）； 13 筛查前6个月内存在不稳定型心绞痛和/或心肌梗塞的患者，或筛选期存在严重或不能控制的其他疾病（如不稳定或不能代偿的呼吸、心脏、肝脏或肾脏疾病）的患者； 14 先前或同时发生其他恶性肿瘤的患者，但以下情况例外：（1）经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞癌（在入组研究之前需要足够的伤口愈合）；（2）宫颈癌或乳腺癌的原位癌，经过治愈性治疗，在研究前至少3年没有复发迹象；（3）原发性恶性肿瘤已经完全切除并完全缓解≥5年。 15 妊娠或哺乳期女性患者； 16 存在未经医疗管理控制的心律失常患者； 17 CAR-T细胞输注前1周内接受口服抗凝治疗的患者； 18 患有活动性神经自身免疫或炎性病症（例如Guillian-Barre综合征、肌萎缩侧索硬化症）； 19 研究者认为不应该参加本临床试验的其他情况，如依从性。
目标入组人数	国内试验:18人;
实际入组人数	登记人暂未填写该信息
4、试验分组
试验药	序号 名称 用法 1 非病毒载体靶向CD19嵌合抗原受体T细胞注射液 注射剂；规格：40ml/袋；静脉输注，单次给药，3.00×10^6/kg CAR+T细胞。剂量水平1组。给药前进行清淋预处理。 2 非病毒载体靶向CD19嵌合抗原受体T细胞注射液 注射剂；规格：40ml/袋；静脉输注，单次给药，6.00×10^6/kg CAR+T细胞。剂量水平2组。给药前进行清淋预处理。
对照药	序号 名称 用法 1 NA NA
5、终点指标
主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 确定MTD。通过不良事件的类型、发生率、严重程度，包括治疗后出现的异常有临床意义的实验室检查结果、异常的体格检查和血液检查结果、骨髓检查结果等。 受试者入组到受试者出组 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 PK/PD 回输前至检测血药浓度低于检测下限 有效性指标 2 免疫原性 回输前至检测血药浓度低于检测下限 安全性指标 3 客观缓解率（ORR：CR+PR） 24个月 有效性指标 4 无进展生存期 入组至PD 有效性指标
6、数据安全监察委员会（DMC）：    无
7、为受试者购买试验伤害保险：   有

登记人暂未填写该信息

登记人暂未填写该信息

1、主要研究者信息

姓名 邱录贵，医学硕士 职称 主任医师 电话 13821266636 Email qiulg@ihcam.ac.cn 邮政地址 中国天津市和平区南京路288号 邮编 300020 单位名称 中国医学科学院血液病医院

2、各参加机构信息

序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市 1 中国医学科学院血液病医院 邱录贵 中国 天津 天津

序号	名称	审查结论	审查日期
1	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2019-08-08

进行中 （尚未招募）

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