ES101 用于晚期实体瘤患者的1 期临床研究

一、题目和背景信息

登记号：	CTR20190888
适应症：	晚期实体瘤
试验通俗题目：	ES101 用于晚期实体瘤患者的1 期临床研究
试验专业题目：	ES101 用于晚期实体瘤患者的开放标签、多中心、剂量爬坡和队列扩展的1 期临床研究
试验方案编号：	ES101-1001 版本号 1.0
临床申请受理号：	企业选择不公示
药物名称：	ES101注射液
药物类型：	生物制品

二、申办者信息

申办者名称：

1	科望（苏州）生物医药科技有限公司/

联系人姓名：

顾玲玲

试验项目经费来源：

完全自筹

三、临床试验信息

1、试验目的

评估ES101在人体中的安全性和药代动力学特征，并初步探索其抗肿瘤活性。

2、试验设计（单选）

	试验分类：	安全性和有效性
	试验分期：	I期
	设计类型：	单臂试验
	随机化：	非随机化
	盲法：	开放
	试验范围：	国内试验

3、受试者信息

年龄

18岁(最小年龄)至无岁(最大年龄)

性别

男+女

健康受试者

无

入选标准

1	年龄≥18 周岁的男性或女性患者
2	经病理或细胞学确诊的标准治疗失败、或无标准治疗方案、或现阶段不适合标准治疗的晚期恶性实体瘤患者
3	A部分对PD-L1表达状态无要求。B部分入选PD-L1表达阳性的患者
4	A 部分至少有一个可评估病灶，B 部分入组的患者需至少有一个可测量病灶（RECIST v1.1）。位于既往放疗（或其它局部治疗）区域、经影像学确认在放疗后有明确进展的肿瘤病灶可视为可测量病灶
5	足够的器官功能
6	ECOG 体力状况评分（PS）：0-1 分
7	预期寿命≥12 周（由研究者判断）
8	育龄期患者（男性和女性）及其配偶愿意从签署ICF 开始，并在整个治疗期间以及末次用药后至少3 个月内使用可行的、研究者认为有效的避孕方法。绝经后妇女必须闭经至少12 个月方可被认为无潜在生育能力
9	能理解并愿意签署知情同意书

排除标准

1	既往接受过4-1BB 激动剂治疗
2	本研究药物首次给药前4 周内接受过任何抗肿瘤的研究药物（口服氟尿嘧啶类药物洗脱期为2 周）、获批药物或生物制剂治疗（激素替代疗法[HRT]、睾酮或口服避孕药除外）
3	已知对中国仓鼠卵巢细胞源性抗体过敏，研究者认为其会有潜在增加患者对ES101 高敏的风险
4	有原发性或转移性脑或脑膜肿瘤患者。
5	既往或目前合并其它恶性肿瘤。
6	既往因免疫治疗发生≥3 级或导致停药的irAE。既往发生甲状腺功能减退、1 型糖尿病和皮肤irAE（除外Steven Johnson 综合症、中毒性表皮坏死松解症或其它严重皮炎）的患者可入组
7	患有活动性自身免疫性疾病或已知有自身免疫性疾病病史需要全身激素或免疫抑制剂治疗，包括但不限于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、韦格纳肉芽肿（Wegener’s）、舍格伦（Sjogren’s）综合征、炎症性肠病、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、血管炎、肾小球肾炎。例外：经HRT 可控制的内分泌疾病患者可入组
8	本研究药物首次给药前4 周内接受过全身免疫制剂治疗。
9	患者有活动性间质性肺病（ILD）或肺炎，或有ILD 或肺炎病史需要激素治疗
10	在本研究药物首次给药前14 天内接受过粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、促血小板生成素（TPO）或促红细胞生成素（EPO）治疗
11	任何确诊的乙型肝炎、丙型肝炎或人免疫缺陷病毒（HIV）感染。
12	有肝炎（非酒精性脂肪性肝炎、酒精性或药物相关+C57:J67性、自身免疫性肝炎）及肝硬化病史？若A部分未观察到明显的肝毒性，则在B 部分可能修改此条排除标准，允许肝功能符合一定条件的患者入组
13	有临床意义的心脏疾病
14	首次给药前12 周内有肺栓塞（PE）病史
15	签署知情同意书前4 周内接受大手术
16	首次给药前4 周内有感染需要全身性抗感染治疗。
17	既往有同种异体器官移植或异体外周血干细胞（PBSC）/ 骨髓移植治疗史
18	在本研究药物首次给药前4 周内接受过活的病毒疫苗治疗
19	在研究药物首次给药前14 天内，患者在既往抗肿瘤治疗中发生的所有可逆性AEs 尚未恢复到基线水平或≤1 级（NCI CTCAE v5.0）。脱发（任何级别）、外周感觉神经病变（≤2 级）的患者可以入组。有其它无临床意义毒性（≤2 级）的患者，经研究者判断，需与申办方研究负责人讨论决定是否入组
20	怀孕或哺乳期的妇女
21	已知、有记录或可疑的药物滥用患者需排除。除非经研究者判断在临床上具有合理性（如不影响研究药物给药和/或研究目的），且经医学监察人员批准
22	研究者认为受试者存在其他原因不适合参加本研究

目标入组人数

国内试验:160人;

实际入组人数

登记人暂未填写该信息

4、试验分组

试验药

序号	名称	用法
1	ES101注射液	注射剂；规格20 mg/ml ，10 ml/瓶，单次用西林瓶装；每次0.001mg/kg ，每14天一次根据体重确定给药量，静脉滴注；用药时程：每28天一个治疗周期，患者连续接受ES101直至PD（假性进展除外）、发生不可耐受的毒性、或符合其它停止治疗或研究的情况，以先出现者为准。低剂量组。
2	ES101注射液	注射剂；规格20 mg/ml ，10 ml/瓶，每次0.003mg/kg ，每14天一次根据体重确定给药量，静脉滴注；用药时程：每28天一个治疗周期，患者连续接受ES101直至PD（假性进展除外）、发生不可耐受的毒性、或符合其它停止治疗或研究的情况，以先出现者为准。低剂量组。
3	ES101注射液	注射剂；规格20 mg/ml ，10 ml/瓶，单次用西林瓶装；每次0.01mg/kg ，每14天一次根据体重确定给药量，静脉滴注；用药时程：每28天一个治疗周期，患者连续接受ES101直至PD（假性进展除外）、发生不可耐受的毒性、或符合其它停止治疗或研究的情况，以先出现者为准。低剂量组。
4	ES101注射液	注射剂；规格20 mg/ml ，10 ml/瓶，每次0.03mg/kg ，每14天一次根据体重确定给药量，静脉滴注；用药时程：每28天一个治疗周期，患者连续接受ES101直至PD（假性进展除外）、发生不可耐受的毒性、或符合其它停止治疗或研究的情况，以先出现者为准。中剂量组。
5	ES101注射液	注射剂；规格20 mg/ml ，10 ml/瓶，单次用西林瓶装；每次0.1mg/kg ，每14天一次根据体重确定给药量，静脉滴注；用药时程：每28天一个治疗周期，患者连续接受ES101直至PD（假性进展除外）、发生不可耐受的毒性、或符合其它停止治疗或研究的情况，以先出现者为准。中剂量组。
6	ES101注射液	注射剂；规格20 mg/ml ，10 ml/瓶，单次用西林瓶装；每次0.3mg/kg ，每14天一次根据体重确定给药量，静脉滴注；用药时程：每28天一个治疗周期，患者连续接受ES101直至PD（假性进展除外）、发生不可耐受的毒性、或符合其它停止治疗或研究的情况，以先出现者为准。中剂量组。
7	ES101注射液	注射剂；规格20 mg/ml ，每次1mg/kg ，每14天一次根据体重确定给药量，静脉滴注；用药时程：每28天一个治疗周期，患者连续接受ES101直至PD（假性进展除外）、发生不可耐受的毒性、或符合其它停止治疗或研究的情况，以先出现者为准。中剂量组。
8	ES101注射液	注射剂；规格20 mg/ml ，10 ml/瓶，单次用西林瓶装；每次3mg/kg ，每14天一次根据体重确定给药量，静脉滴注；用药时程：每28天一个治疗周期，患者连续接受ES101直至PD（假性进展除外）、发生不可耐受的毒性、或符合其它停止治疗或研究的情况，以先出现者为准。高剂量组。
9	ES101注射液	注射剂；规格20 mg/ml ，10 ml/瓶，单次用西林瓶装；每次10mg/kg ，每14天一次根据体重确定给药量，静脉滴注；用药时程：每28天一个治疗周期，患者连续接受ES101直至PD（假性进展除外）、发生不可耐受的毒性、或符合其它停止治疗或研究的情况，以先出现者为准。高剂量组。
10	ES101注射液	注射剂；规格20 mg/ml ，10 ml/瓶，单次用西林瓶装；每次20mg/kg ，每14天一次根据体重确定给药量，静脉滴注；用药时程：每28天一个治疗周期，患者连续接受ES101直至PD（假性进展除外）、发生不可耐受的毒性、或符合其它停止治疗或研究的情况，以先出现者为准。高剂量组。

对照药

序号	名称	用法
1	无	无

5、终点指标

主要终点指标及评价时间

序号	指标	评价时间	终点指标选择
1	MTD	Part A 部分受试者DLT观察期（首次用药后28天）	安全性指标
2	RP2D	A部分和部分B部分完成安全性、PK/药效学、免疫原性及疗效评估后，申办方及SMC可决定RP2D	有效性指标+安全性指标
3	治疗期间不良事件（TEAE）、严重不良事件（SAE）（根据常见不良反应事件评价标准[NCI CTCAE] 5.0版）和irAE的发生率、严重程度及转归	受试者入组后直至方案规定的时间	安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号	指标	评价时间	终点指标选择
1	PK参数：AUC0-inf, AUC0-last, AUC0-14d, Cmax, Ctrough, Tmax, λz, t1/2, CL, Vd等	受试者用药阶段	安全性指标
2	抗ES101抗体（ADA）的发生率，及其对PK、安全性及疗效的影响	受试者用药开始直至方案规定的时间	安全性指标
3	观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）（根据实体瘤疗效评估标准[RECIST] v1.1）	治疗期间每8周行一次影像学肿瘤疗效评估。	有效性指标