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免疫治疗

癌症的天敌 —— 免疫细胞疗法

  • 2024-09-20 15:20:52
人为何会罹患癌症?一个令人惊讶的事实是,每个人体内都存在癌细胞。
 
不光是癌症患者,正常人群每天同样会产生大约 5000 个癌细胞,不过大多数人的癌细胞并不会发展成真正的癌症。
 
这是因为人体内有一群充当 “健康卫士” 的细胞在保护着我们,它们堪称癌症的天敌,也是世界上最出色的 “医生”,这就是免疫细胞。
 
只要癌细胞一出现,免疫细胞就会迅速且高效地对其进行识别并消灭,从而守护我们的身体健康。这便是大多数人不会患癌的原因。
 
不仅仅是癌症,人体超过 90% 的疾病都和免疫系统失调有关。倘若失去免疫细胞的保护,哪怕是最轻微的感染也可能使人丧生。
 
在癌症治疗方面,不少人熟知的方法无非是手术和化疗,只有少数人知道放疗。随着生物技术的迅猛发展,以机体免疫功能抑制为基础的 NK 细胞免疫疗法已在临床上得到广泛应用,并取得了一定成果,成为继手术、放疗和化疗之后又一重要的肿瘤干预手段。
 

免疫细胞疗法的相关问题:定义、种类及适用疾病


免疫细胞疗法是一种基于免疫细胞应答的新型精准靶向疗法。科学家运用细胞工程和基因工程等技术手段,刺激或者修饰来自人体(自身或者捐助者)的特定免疫细胞,以此实现疾病的治疗。

依据调节免疫系统策略的差异,免疫细胞疗法可划分为激活免疫疗法和抑制免疫疗法这两种类型。

当前在临床上,免疫细胞疗法主要用于治疗癌症、传染性疾病以及自身免疫性疾病等。在癌症治疗领域中常用的免疫细胞疗法属于激活免疫疗法,按照靶向调节的免疫细胞种类的不同,免疫细胞疗法又可进一步细分为 T 细胞(例如备受瞩目的嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 CAR - T)、T 调节细胞、B 细胞、树突状细胞(DC,Dendritic Cell)、自然杀伤细胞(NK,Natural Killer)等免疫细胞疗法。
 

免疫细胞疗法治疗癌症的原理与临床验证情况


我们都知道,免疫系统不仅参与机体抵御病原体入侵的过程,同时也参与清除自身非正常细胞及其相关产物。机体中的免疫细胞能够识别正常细胞之外的物质(如抗原、癌细胞、病毒等),进而引发免疫反应,启动免疫攻击,清除病原体。免疫细胞疗法正是基于这一基本的免疫学原理而设计的。

科学家借助细胞工程和基因工程技术手段,改变免疫细胞的多项能力来治疗癌症,这些能力包括:提升免疫细胞识别癌细胞的能力、增强免疫细胞杀伤癌细胞的能力以及消除癌细胞对免疫细胞的抑制等。由于用于治疗癌症的免疫 T 细胞具备记忆能力并且可以扩增,所以接受该疗法的患者便获得了长期杀伤该肿瘤癌细胞的能力。

但需要注意的是,我们体内的免疫细胞攻击性很强,它们不但能杀死癌细胞,也会杀伤某些正常细胞,促使免疫系统释放大量的免疫因子,这正是免疫细胞疗法产生副作用的原因,常见的副作用表现为免疫细胞因子释放综合征、对大脑神经毒性的副作用、B 细胞数量减少等。

目前,已经有多种免疫细胞疗法在临床上被证实有效,例如 CAR - T 疗法在急性白血病的治疗中表现出了极高的响应率(90% - 100%)。
 

免疫细胞疗法治疗疾病的现状:商用与测试情况及效果


截至 2021 年,国际上已有 5 款 CAR - T 免疫细胞疗法获得美国 FDA 批准上市,分别用于治疗 B 细胞前体急性淋巴性白血病(ALL)、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发 / 难治性多发性骨髓瘤(r/r MM)等血液肿瘤。

其中包括全球首个获批的 CAR - T 细胞疗法 —— 诺华旗下用于治疗 ALL 和 DLBCL 的 Kymriah;Gilead/Kite 公司的 CAR - T 细胞治疗药物 Yescarta(用于治疗 DLBCL)与 Tecartus(用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤,MCL);还有百时美施贵宝(BMS)旗下公司开发的 CAR - T 疗法 Breyanzi(用于治疗 DLBCL)和 Abecma(用于治疗 r/r MM)等。根据披露的临床试验数据,对 DLBCL 的治疗效果统计如下。


国内首个 CAR - T 产品复星凯特的益基利仑赛注射液(拟定,代号 FKC876)有望于当年获批上市。由药明康德集团和美国巨诺(Juno)公司联合成立的 “药明巨诺生物科技有限公司” 所研发的 CAR - T 治疗产品 JWCAR029,主要用于治疗 DLBCL,也已于 2019 年完成临床二期试验且效果良好。

然而,已获批的 CAR - T 免疫细胞疗法在治疗过程中也可能出现严重副作用,常见的副作用包括细胞因子释放综合征(CRS,即细胞因子风暴诱发过度免疫应答,导致发热、低血压、心脏问题、呼吸困难、疲倦、恶心以及凝血障碍等临床表现,严重时会对身体组织和器官造成巨大损伤)、神经系统毒性(如头疼、疲劳、肌肉骨骼疼痛)和长时间的 B 细胞减少等。
 

干细胞疗法与免疫细胞疗法的异同及癌症治疗效果与安全性对比


干细胞疗法(Stem - cell therapy)是利用干细胞具有的万能分化和复制增生能力,在体外进行培养、定向诱导分化,从而产生全新的、正常的、更年轻的细胞、组织甚至器官等,以替代机体内异常或者失能的部分,助力机体恢复功能。

与免疫细胞疗法的关键区别在于,干细胞疗法旨在补充、更新和修复机体中失能的组织细胞,而免疫细胞疗法是清除机体中的有害物质。不过,现代干细胞疗法也逐渐应用于免疫细胞疗法,因为干细胞可被诱导分化为免疫细胞,从而用于下游的免疫细胞疗法。

干细胞疗法通常不会直接用于大多数肿瘤的治疗,而是能够帮助肿瘤患者在接受大剂量化疗和放疗后恢复生产血液干细胞的能力,改善预后。对于少数血液肿瘤,例如多发性骨髓瘤和多种白血病,骨髓干细胞移植具有直接的治疗效果,在临床上也经常被使用。
 

免疫细胞疗法费用高昂的原因:高成本环节剖析


免疫细胞疗法费用高昂,主要是因为该治疗方法包含繁杂的环节和较高的生产成本。无论是无修饰的免疫细胞疗法(如 NK 免疫细胞疗法)还是基因改造的免疫细胞疗法(如 CAR - T),都需要常规医疗用药之外的关键环节,即对免疫细胞在实验室里进行体外分离、培养、扩增,甚至对细胞进行基因改造(CAR - T),这一过程会产生高昂的仪器设备和试剂费用,这是比较耗费资金的地方。

此外,在采用例如 CAR - T 免疫细胞治疗法时,需要大量的前期准备工作,包括化疗清除淋巴细胞、恢复阶段的各项指标检测(如免疫细胞、CT 扫描、X - 光照射)、副作用检查和处理以及不少于 2 周的住院观察等。在我国,包括 CAR - T、NK、DC - CIK 等不同类型的免疫细胞疗法仍然处于临床试验阶段。
 

NK 免细胞疗法创造众多生命奇迹


作为抗癌的第一道防线,NK 细胞已成为免疫治疗临床试验中的重要组成部分。早在 2000 年,研究就已证实小鼠癌症的发生与 NK 细胞自身的缺陷有关,这为后续研究奠定了基础。

此后,在 2013 年对超过 3500 名癌症患者长达 11 年的随访中发现,NK 细胞的活性越高,癌症治疗效果就越好,癌症复发风险也更低。

在最新的研究中,NK 细胞疗法被广泛应用于各种癌症的治疗,包括血液系统肿瘤、神经母细胞瘤、卵巢肿瘤、横纹肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等,并且在这些研究中都取得了不错的治疗效果,例如 19 例 AML 患者接受输注后有 5 名癌症患者获得缓解。

案例 1:国外知名杂志《Oncotargets and Therapy》的一份试验报告显示:NK 细胞疗法使晚期肝癌患者的肿瘤显著缩小,患者生存期从仅 3 个月延长到超过 4 年!


案例 2:国内一名 60 岁的卵巢癌晚期患者,在接受体外扩增、高度活化的同种异体 NK 细胞治疗后,CA125 水平从 11,270 降至 580,腹水全部消失。此外,CT 扫描显示肿块体积减小,并且未出现副作用。


案例 3:一名广泛期小细胞肺癌患者,经过 4 个疗程化疗和 4 次高度活化 NK 细胞回输后,首次治疗后的 CT 复查结果显示,肿瘤缩小到原来的 1/8。而且在发病后的第六年 CT 复查时,仍然未发现任何异常及复发迹象。
 
 

结语


大量临床案例表明:NK 免疫细胞已成为肿瘤治疗的新方法,弥补了手术、放疗、化疗存在的 “不完全、易转移、副作用大” 等弊端。它能够重建肿瘤患者的免疫系统,提高患者的免疫力,改善肿瘤患者的生活质量。
 
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