人体的免疫系统恰似一支不知疲倦的警察部队与职业军队，全天 24 小时持续守护着我们的身体，使其免受病毒与细菌的侵扰。哪怕是最为轻微的感染，一旦失去免疫系统的庇护，也足以让我们陷入性命之忧。免疫系统由难以计数、职能各异的免疫细胞构成，时刻协调一致地执行着机体保护的复杂任务。
研究表明，人体每日都会产生数以千计的癌变细胞，然而在这些细胞演变为癌症之前，就已被免疫细胞所剿灭。其中，自然杀伤细胞（NK 细胞）乃是天然免疫系统中至关重要的细胞之一，具有举足轻重的地位。NK 细胞无需预先刺激，便能直接杀伤癌细胞，同时释放细胞因子诱导细胞凋亡，被医学界赞誉为 “抗癌的第一道防线”。
NK 细胞，又称自然杀伤细胞（natural killer cell，NK 细胞），是机体内关键的免疫细胞。NK 细胞在形态上属于大颗粒淋巴细胞，源自骨髓，是除 T 细胞、B 细胞之外的第三大类淋巴细胞，约占血液中所有免疫细胞（白细胞数量）的 15%，属于天然免疫系统的核心细胞，主要分布于外周血、肝脏和脾脏。NK 细胞常常在人体血管中巡游，担负着免疫监视的重任。当身体遭到癌变、病变或衰老细胞的入侵时，NK 细胞会迅速启动免疫防御功能，将这些危险细胞及时清除。
NK 细胞的杀伤功能主要体现在以下四个方面：
√ 杀伤肿瘤细胞：NK 细胞能够识别并清除恶变细胞，阻止肿瘤细胞的进一步扩散与恶化。
√ 杀伤病毒感染的细胞：NK 细胞作为人体天然免疫系统的第一道防线，可以清除受感染的细胞，防止病毒的扩散与传播。
√ 杀伤胞内寄生菌：NK 细胞还能够杀伤寄生在人体细胞内部的分枝杆菌、李斯特菌和利氏曼原虫等寄生菌，有效预防相关疾病的发生。
√ 杀伤真菌：除此之外，NK 细胞还可以直接杀灭寄存于人类皮肤、消化道和口腔中的白色念珠菌等真菌，维护身体的健康。
随着年龄的增长以及不良生活方式的影响，NK 细胞的数量与活性都会逐渐下降。同时，环境污染与不良生活方式也会对 NK 细胞的数量和功能产生影响，这些因素都会致使各种疾病的发生与发展。因此，我们应当注重保持健康的生活方式，提升 NK 细胞的数量和活性，从而有效预防疾病的发生。
全球 NK/CAR-NK 细胞疗法的适应症以血液系统恶性肿瘤居多，其适应症极为多样化，涵盖多发性骨髓瘤（MM）、急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等领域，但目前主要集中在 AML、MM 两大适应症领域。在实体瘤治疗应用方面，其临床进度总体上相较于血液肿瘤相对缓慢，适应症包括胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肾细胞癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等。
NK 细胞作为先天性免疫细胞，能够直接有效地清除病变、衰老细胞，此外还可以活化吞噬细胞，增强清理能力。早在 2016 年，《Nature》上曾发布过一篇美国梅奥诊所分子生物学家 Baker 的文章，该文章报道了以 NK 细胞为主的免疫细胞清除衰老细胞可使动物寿命延长 20%-30%，同时能够延迟肿瘤形成，保持组织和器官功能。
最近的一项研究表明，向 NK 细胞注入 acein（一种分泌多巴胺的非肽）可逆转小鼠模型中的衰老标志物。此外，研究人员还提议使用针对衰老细胞中的尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（uPAR）的 CAR-T 细胞。uPAR 最初是在衰老模型中被发现的，并且 uPAR CAR-T 细胞在肝纤维化动物模型中的有效性已得到证实。这些发现表明，针对衰老细胞的过继免疫细胞疗法有望成为治疗衰老和衰老相关疾病的潜在方法。
NK 细胞在直接消除病毒感染的细胞并通过产生 IFN-γ 刺激抗病毒免疫反应方面发挥着至关重要的作用。NK 细胞的数量与人类病毒感染的严重程度和复发呈负相关。慢性病毒感染可导致肿瘤进展和自身免疫性疾病，而 NK 细胞功能障碍与这些病毒介导的疾病的发病机制有关。值得注意的是，NK 细胞的免疫调节作用已在多种自身免疫性疾病中得到研究，例如，在多发性硬化症患者中，在脑脊液中发现了 CD56brightNK 细胞的积聚，而达克珠单抗（daclizumab，一种人源化抗 IL-2Rα 抗体）治疗能够使 CD56brightNK 细胞显著扩增，同时伴随着 CD4T 细胞的减少。
尽管针对这些疾病的 NK 细胞疗法的研究仍处于早期阶段，但这些观察结果强调了功能性 NK 细胞在抗病毒免疫和自身免疫性疾病调节中的关键作用。值得注意的是，最近开始了几项探索 NK 细胞疗法治疗成人 COVID-19 的临床试验，这些研究显示了 NK 和 CAR-NK 细胞作为控制病毒感染的治疗方法的潜在能力。
2024 年 4 月，中国人民解放军医学院及其总医院第一医学中心的研究团队在权威行业期刊《临床输血与检验》的第 26 卷第 2 期中，发表了题为《NK 细胞免疫治疗恶性肿瘤的研究进展》的综述性报告。该报告深入探讨了 NK 细胞在恶性肿瘤免疫治疗领域的最新研究进展及其应用前景。
该综述报告结合了国内外近年来的最新研究成果，全面阐述了 NK 细胞的杀瘤机制、活性调节策略，并深入探讨了 NK 细胞在临床试验中的应用进展，以及 NK 细胞来源与扩增方法的研究现状。报告旨在为 NK 细胞在恶性肿瘤治疗中的进一步应用，以及 NK 细胞体外扩增体系的建立和优化，提供具有参考价值的洞见与指导。
在国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）进行检索，搜索药品名称 “NK 细胞”，截止 2024.07.01，已有 11 个 IND（新药临床试验申请）新药受理。
张先生，45 岁，拥有 20 年的慢性胃炎病史。因反复出现腹部疼痛、腹胀等症状，前往医院进行检查。通过胃镜提示胃角胃窦溃疡，活检病理显示恶性病变。CT 提示：1、胃窦肿物，考虑胃癌，胃周多发小淋巴结；2、肝多发转移瘤。
考虑到当前的情况，医院决定行 DOX（多西他赛 + 奥沙利铂 + 卡培他滨）化疗，然而化疗带来的副作用让其难以忍受，而且期间于先生的血小板数值降低到了 62*10^9/L，因此只能先停止化疗，进行了一周的血小板补充治疗。后经医生建议开始尝试细胞免疫疗法，根据检查结果，医生制定了 NK 细胞免疫 + DOX 化疗的治疗方案。
培养的 NK 细胞总计 30 亿 - 50 亿个，分为 2 次输注。
随着免疫细胞在体内发挥作用，于先生的身体情况也越来越好，后续在进行化疗期间也没有出现明显的副作用。
治疗效果十分显著，通过查 CT 提示：1、胃窦部肿物较前缩小，胃周围多发小淋巴结较前缩小、减少。2、肝脏多发转移瘤较前缩小。在细胞免疫 + 化疗的治疗后，肿瘤和转移灶均较前退缩。
NK 细胞作为一种重要的免疫细胞，因其独特的优势在抗感染、抗肿瘤等领域展现出巨大的潜力。未来，随着科学技术的不断进步以及对 NK 细胞机制理解的深入，我们有理由相信，将逐步提高自然杀伤细胞疗法的临床效益，带来更有效的解决方案，守护人类的健康与免疫力。
研究表明，人体每日都会产生数以千计的癌变细胞，然而在这些细胞演变为癌症之前，就已被免疫细胞所剿灭。其中，自然杀伤细胞（NK 细胞）乃是天然免疫系统中至关重要的细胞之一，具有举足轻重的地位。NK 细胞无需预先刺激，便能直接杀伤癌细胞，同时释放细胞因子诱导细胞凋亡，被医学界赞誉为 “抗癌的第一道防线”。
一、NK 细胞平时都在干什么
NK 细胞，又称自然杀伤细胞（natural killer cell，NK 细胞），是机体内关键的免疫细胞。NK 细胞在形态上属于大颗粒淋巴细胞，源自骨髓，是除 T 细胞、B 细胞之外的第三大类淋巴细胞，约占血液中所有免疫细胞（白细胞数量）的 15%，属于天然免疫系统的核心细胞，主要分布于外周血、肝脏和脾脏。NK 细胞常常在人体血管中巡游，担负着免疫监视的重任。当身体遭到癌变、病变或衰老细胞的入侵时，NK 细胞会迅速启动免疫防御功能，将这些危险细胞及时清除。
NK 细胞的杀伤功能主要体现在以下四个方面：
√ 杀伤肿瘤细胞：NK 细胞能够识别并清除恶变细胞，阻止肿瘤细胞的进一步扩散与恶化。
√ 杀伤病毒感染的细胞：NK 细胞作为人体天然免疫系统的第一道防线，可以清除受感染的细胞，防止病毒的扩散与传播。
√ 杀伤胞内寄生菌：NK 细胞还能够杀伤寄生在人体细胞内部的分枝杆菌、李斯特菌和利氏曼原虫等寄生菌，有效预防相关疾病的发生。
√ 杀伤真菌：除此之外，NK 细胞还可以直接杀灭寄存于人类皮肤、消化道和口腔中的白色念珠菌等真菌，维护身体的健康。
随着年龄的增长以及不良生活方式的影响，NK 细胞的数量与活性都会逐渐下降。同时，环境污染与不良生活方式也会对 NK 细胞的数量和功能产生影响，这些因素都会致使各种疾病的发生与发展。因此，我们应当注重保持健康的生活方式，提升 NK 细胞的数量和活性，从而有效预防疾病的发生。
二、NK 细胞的应用
【肿瘤】
全球 NK/CAR-NK 细胞疗法的适应症以血液系统恶性肿瘤居多，其适应症极为多样化，涵盖多发性骨髓瘤（MM）、急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等领域，但目前主要集中在 AML、MM 两大适应症领域。在实体瘤治疗应用方面，其临床进度总体上相较于血液肿瘤相对缓慢，适应症包括胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肾细胞癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等。
【衰老】
NK 细胞作为先天性免疫细胞，能够直接有效地清除病变、衰老细胞，此外还可以活化吞噬细胞，增强清理能力。早在 2016 年，《Nature》上曾发布过一篇美国梅奥诊所分子生物学家 Baker 的文章，该文章报道了以 NK 细胞为主的免疫细胞清除衰老细胞可使动物寿命延长 20%-30%，同时能够延迟肿瘤形成，保持组织和器官功能。
最近的一项研究表明，向 NK 细胞注入 acein（一种分泌多巴胺的非肽）可逆转小鼠模型中的衰老标志物。此外，研究人员还提议使用针对衰老细胞中的尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（uPAR）的 CAR-T 细胞。uPAR 最初是在衰老模型中被发现的，并且 uPAR CAR-T 细胞在肝纤维化动物模型中的有效性已得到证实。这些发现表明，针对衰老细胞的过继免疫细胞疗法有望成为治疗衰老和衰老相关疾病的潜在方法。
【自身性免疫疾病和病毒感染】
NK 细胞在直接消除病毒感染的细胞并通过产生 IFN-γ 刺激抗病毒免疫反应方面发挥着至关重要的作用。NK 细胞的数量与人类病毒感染的严重程度和复发呈负相关。慢性病毒感染可导致肿瘤进展和自身免疫性疾病，而 NK 细胞功能障碍与这些病毒介导的疾病的发病机制有关。值得注意的是，NK 细胞的免疫调节作用已在多种自身免疫性疾病中得到研究，例如，在多发性硬化症患者中，在脑脊液中发现了 CD56brightNK 细胞的积聚，而达克珠单抗（daclizumab，一种人源化抗 IL-2Rα 抗体）治疗能够使 CD56brightNK 细胞显著扩增，同时伴随着 CD4T 细胞的减少。
尽管针对这些疾病的 NK 细胞疗法的研究仍处于早期阶段，但这些观察结果强调了功能性 NK 细胞在抗病毒免疫和自身免疫性疾病调节中的关键作用。值得注意的是，最近开始了几项探索 NK 细胞疗法治疗成人 COVID-19 的临床试验，这些研究显示了 NK 和 CAR-NK 细胞作为控制病毒感染的治疗方法的潜在能力。
三、NK细胞的临床试验及研究进展
该综述报告结合了国内外近年来的最新研究成果，全面阐述了 NK 细胞的杀瘤机制、活性调节策略，并深入探讨了 NK 细胞在临床试验中的应用进展，以及 NK 细胞来源与扩增方法的研究现状。报告旨在为 NK 细胞在恶性肿瘤治疗中的进一步应用，以及 NK 细胞体外扩增体系的建立和优化，提供具有参考价值的洞见与指导。
在国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）进行检索，搜索药品名称 “NK 细胞”，截止 2024.07.01，已有 11 个 IND（新药临床试验申请）新药受理。
四、案例分享
张先生，45 岁，拥有 20 年的慢性胃炎病史。因反复出现腹部疼痛、腹胀等症状，前往医院进行检查。通过胃镜提示胃角胃窦溃疡，活检病理显示恶性病变。CT 提示：1、胃窦肿物，考虑胃癌，胃周多发小淋巴结；2、肝多发转移瘤。
考虑到当前的情况，医院决定行 DOX（多西他赛 + 奥沙利铂 + 卡培他滨）化疗，然而化疗带来的副作用让其难以忍受，而且期间于先生的血小板数值降低到了 62*10^9/L，因此只能先停止化疗，进行了一周的血小板补充治疗。后经医生建议开始尝试细胞免疫疗法，根据检查结果，医生制定了 NK 细胞免疫 + DOX 化疗的治疗方案。
培养的 NK 细胞总计 30 亿 - 50 亿个，分为 2 次输注。
随着免疫细胞在体内发挥作用，于先生的身体情况也越来越好，后续在进行化疗期间也没有出现明显的副作用。
治疗效果十分显著，通过查 CT 提示：1、胃窦部肿物较前缩小，胃周围多发小淋巴结较前缩小、减少。2、肝脏多发转移瘤较前缩小。在细胞免疫 + 化疗的治疗后，肿瘤和转移灶均较前退缩。
五、结语
NK 细胞作为一种重要的免疫细胞，因其独特的优势在抗感染、抗肿瘤等领域展现出巨大的潜力。未来，随着科学技术的不断进步以及对 NK 细胞机制理解的深入，我们有理由相信，将逐步提高自然杀伤细胞疗法的临床效益，带来更有效的解决方案，守护人类的健康与免疫力。