近几十年来，肿瘤免疫治疗展现出巨大的临床治疗潜力。实际临床和研发过程中，差异化的肿瘤抗原带来了多种不同的靶点策略。
肿瘤抗原的种类及特征
肿瘤抗原主要有三种来源：肿瘤相关抗原（tumor associated antigens，TAAs）、致癌病毒衍生抗原以及肿瘤特异性抗原（TSA、新抗原）。下表对肿瘤抗原的特征进行了总结。
图1：主要肿瘤抗原的特征
肿瘤新抗原，即 “tumor neoantigen”，是一类肿瘤细胞特有的 “抗原”。其主要来源包括肿瘤细胞基因组的点突变（约占 95%）、基因插入敲除以及移码和结构突变（后两者约占 5%）。这类抗原的最大特点是仅由肿瘤细胞特有表达，而其它正常细胞不表达，因此也被称为肿瘤特异性抗原。
肿瘤新抗原又可分为通用型新抗原和个体化新抗原。通用型新抗原，即公共新抗原，可在不同个体或者癌种之间表达；个体化新抗原则是在某一患者体内独有的特异表达。
公共新抗原的来源
目前针对个性化新抗原的免疫治疗方法，如疫苗和自体细胞转移，通常依赖于针对每个患者的个性化多步骤开发过程。然而，个性化治疗的广泛应用仍面临重大障碍。治疗生产时间的延长增加了患者在治疗前疾病进展的可能性。公共新抗原的一个主要优势在于，它可以作为货架产品快速应用于癌症患者，特别是晚期癌症患者和治疗窗口较窄的患者，因而在临床上具有独特的应用价值。
由常见的人类白细胞抗原（HLA）等位基因编码的 MHC 复合物呈递的突变多肽能够产生这类新抗原。在同一瘤种中，这些新抗原通常具有相同的基因改变和免疫原性表位。驱动基因突变的频率表明（图 1），以公共新抗原为靶点可能会使很大一部分患者受益。
不过，公共新抗原的发现依赖于从相当大的患者库中分析单个癌种的个体化新抗原，并找出该癌种的同一免疫原性表位，这对鉴定或验证公共新抗原靶点提出了很高的要求。而下一代测序技术和 AI 算法的迭代使得海量数据处理和公共新抗原预测成为可能。
公共新抗原Top10
公共新抗原的临床应用
迄今为止，已经探索了四种针对公共新抗原的一般治疗方式：
疫苗
用疫苗治疗癌症患者已有近 30 年历史。在临床前研究中，尚未有疫苗在统计学上证明对患者有显著益处。这表明，在免疫抑制性肿瘤微环境中，疫苗未能激活足够强的免疫反应以达到消除癌细胞的目的。然而，佐剂、给药方式的革新以及与免疫检查点抑制剂联用等方法可能会提升疗效。
免疫细胞移植
第二种可用于靶向公共新抗原的免疫治疗方式是移植自体或异体来源的特异性反应性肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）或 T 细胞。已有研究表明，移植针对公共新抗原的 T 细胞可以产生持久的临床反应。
天然 T 细胞克隆有效 TCR。使用患者特异性的公共新抗原反应性 TIL 在可扩展性上依旧有限，而将相关的 TCR 基因克隆到其他患者的 T 细胞中，以提供对特定新抗原的免疫反应是可行的。例如，依靠 CRISPR-Cas9 系统可以安全快速地将 TCR 转入 T 细胞。另一个例子是 ImmTACs 疗法，它是一种新型的 T 细胞重定向双特异性生物制剂，包括连接到抗 CD3 抗体的 TCR 成分，它们共同将靶细胞与 T 细胞交联，从而激活它们。利用此平台进入临床的 ebentafusp（IMCgp100），已经在一种冷肿瘤中产生了明显的临床疗效。
抗体疗法
通过使用对应公共新抗原的抗体来驱动特异性免疫活性（例如，通过全长抗体、抗体 - 药物结合物、双特异性抗体或 CAR-T 疗法）。具有代表性的研究是利用噬菌体展示技术筛选了针对 KRAS、EGFR 和 CTNNB1 等公共新抗原的抗体片段，但这些新抗原的内源性加工和提呈仍有待验证。
总结
公共新抗原无疑是一个引人瞩目的治疗靶点。前期研究工作已经证实了它们的存在以及作为治疗靶点的可能性。目前，公共新抗原的第一批 mRNA 疫苗的临床试验正在积极开展中，而筛选更多公共新抗原是将该技术普及到更多患者的关键。同时，我们也不能忽视肿瘤基因组测序和测序技术升级的重要性。可以预见，未来我们将会建立一个公共新抗原的数据库，这将为更多复杂、特殊癌症的治疗以及精准治疗带来里程碑式的意义。
肿瘤抗原的种类及特征
肿瘤抗原主要有三种来源：肿瘤相关抗原（tumor associated antigens，TAAs）、致癌病毒衍生抗原以及肿瘤特异性抗原（TSA、新抗原）。下表对肿瘤抗原的特征进行了总结。
图1：主要肿瘤抗原的特征
肿瘤新抗原，即 “tumor neoantigen”，是一类肿瘤细胞特有的 “抗原”。其主要来源包括肿瘤细胞基因组的点突变（约占 95%）、基因插入敲除以及移码和结构突变（后两者约占 5%）。这类抗原的最大特点是仅由肿瘤细胞特有表达，而其它正常细胞不表达，因此也被称为肿瘤特异性抗原。
肿瘤新抗原又可分为通用型新抗原和个体化新抗原。通用型新抗原，即公共新抗原，可在不同个体或者癌种之间表达；个体化新抗原则是在某一患者体内独有的特异表达。
公共新抗原的来源
目前针对个性化新抗原的免疫治疗方法，如疫苗和自体细胞转移，通常依赖于针对每个患者的个性化多步骤开发过程。然而，个性化治疗的广泛应用仍面临重大障碍。治疗生产时间的延长增加了患者在治疗前疾病进展的可能性。公共新抗原的一个主要优势在于，它可以作为货架产品快速应用于癌症患者，特别是晚期癌症患者和治疗窗口较窄的患者，因而在临床上具有独特的应用价值。
由常见的人类白细胞抗原（HLA）等位基因编码的 MHC 复合物呈递的突变多肽能够产生这类新抗原。在同一瘤种中，这些新抗原通常具有相同的基因改变和免疫原性表位。驱动基因突变的频率表明（图 1），以公共新抗原为靶点可能会使很大一部分患者受益。
不过，公共新抗原的发现依赖于从相当大的患者库中分析单个癌种的个体化新抗原，并找出该癌种的同一免疫原性表位，这对鉴定或验证公共新抗原靶点提出了很高的要求。而下一代测序技术和 AI 算法的迭代使得海量数据处理和公共新抗原预测成为可能。
公共新抗原Top10
公共新抗原的临床应用
迄今为止，已经探索了四种针对公共新抗原的一般治疗方式：
疫苗
用疫苗治疗癌症患者已有近 30 年历史。在临床前研究中，尚未有疫苗在统计学上证明对患者有显著益处。这表明，在免疫抑制性肿瘤微环境中，疫苗未能激活足够强的免疫反应以达到消除癌细胞的目的。然而，佐剂、给药方式的革新以及与免疫检查点抑制剂联用等方法可能会提升疗效。
免疫细胞移植
第二种可用于靶向公共新抗原的免疫治疗方式是移植自体或异体来源的特异性反应性肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）或 T 细胞。已有研究表明，移植针对公共新抗原的 T 细胞可以产生持久的临床反应。
天然 T 细胞克隆有效 TCR。使用患者特异性的公共新抗原反应性 TIL 在可扩展性上依旧有限，而将相关的 TCR 基因克隆到其他患者的 T 细胞中，以提供对特定新抗原的免疫反应是可行的。例如，依靠 CRISPR-Cas9 系统可以安全快速地将 TCR 转入 T 细胞。另一个例子是 ImmTACs 疗法，它是一种新型的 T 细胞重定向双特异性生物制剂，包括连接到抗 CD3 抗体的 TCR 成分，它们共同将靶细胞与 T 细胞交联，从而激活它们。利用此平台进入临床的 ebentafusp（IMCgp100），已经在一种冷肿瘤中产生了明显的临床疗效。
抗体疗法
通过使用对应公共新抗原的抗体来驱动特异性免疫活性（例如，通过全长抗体、抗体 - 药物结合物、双特异性抗体或 CAR-T 疗法）。具有代表性的研究是利用噬菌体展示技术筛选了针对 KRAS、EGFR 和 CTNNB1 等公共新抗原的抗体片段，但这些新抗原的内源性加工和提呈仍有待验证。
总结
公共新抗原无疑是一个引人瞩目的治疗靶点。前期研究工作已经证实了它们的存在以及作为治疗靶点的可能性。目前，公共新抗原的第一批 mRNA 疫苗的临床试验正在积极开展中，而筛选更多公共新抗原是将该技术普及到更多患者的关键。同时，我们也不能忽视肿瘤基因组测序和测序技术升级的重要性。可以预见，未来我们将会建立一个公共新抗原的数据库，这将为更多复杂、特殊癌症的治疗以及精准治疗带来里程碑式的意义。