自然杀伤（NK）细胞是人体免疫系统的关键组成部分，对防止感染与肿瘤起着重要作用。
NK 细胞由肝脏、骨髓以及淋巴结中的干细胞生成。这些细胞的主要职责是识别并摧毁癌细胞以及被病原体感染的细胞。同时，NK 细胞还会产生细胞因子以调节其他免疫细胞的功能，例如通过生成肿瘤坏死因子（TNF）-α 和干扰素（IFN）-γ 等细胞因子来引发针对靶细胞的免疫反应。NK 细胞表面还表达着能够识别受感染细胞的激活和抑制受体。
骨髓中 NK 细胞的发育 [图源：文献3]
NK 细胞通过两种主要机制来杀灭癌细胞或病原体感染的细胞。
第一种机制，NK 细胞产生穿孔素和颗粒酶。穿孔素会在癌细胞和病原体感染细胞的细胞膜上形成孔洞，颗粒酶则通过这些孔洞进入细胞并损害细胞的 DNA。
第二种机制，NK 细胞表达一种被称为死亡配体的蛋白质，该蛋白质与癌细胞和病原体感染细胞上的受体结合，进而诱导这些细胞走向死亡。
NK细胞杀伤病原体感染细胞和癌细胞的机制 [图源：文献1]
NK 细胞与其他免疫细胞的相互作用也会影响 NK 细胞杀灭感染细胞和癌细胞的活性。某些免疫细胞，如树突状细胞和巨噬细胞，能够增强 NK 细胞消除肿瘤的效能。而另一种名为调节性 T 细胞（Treg）的免疫细胞则会降低癌症和自身免疫性疾病中 NK 细胞的活性。
科学家发现，从健康捐献者获取的 NK 细胞能够安全地用于治疗肾癌、卵巢癌等癌症。这些细胞在接受者体内展现出强大的细胞毒活性。
NK 细胞疗法相较于 T 细胞疗法的一个主要优势在于，NK 细胞疗法不会引发移植物抗宿主病（GvHD），即供体的免疫细胞不会攻击受体的健康细胞。
NK 细胞能够减轻或增强人类多种疾病的严重程度。基于不同的作用机制，科研人员正在开发针对不同疾病的基于 NK 细胞的治疗方案。
（1）NK 细胞与癌症
例如，NK 细胞能够控制肿瘤的转移和生长，还可以降低癌症患者复发的风险。科学家发现，若成年人的 NK 细胞活性较低，患癌症的风险就会增加。
（2）NK 细胞与病毒感染
NK 细胞可抵御多种不同的病毒，如登革热病毒、呼吸道合胞病毒、西尼罗河病毒、流感病毒和日本脑炎病毒。然而，这些病毒在感染过程中会减少 NK 细胞的数量和细胞毒活性。
NK 细胞能够抑制 HIV 的复制并破坏感染该病毒的细胞。NK 细胞还可以通过产生 IFN-γ 等细胞因子来减少病毒在体内的传播。不过，在 HIV-1 感染过程中，会产生一种名为 Nef（负调节因子）的蛋白质，它能够帮助病毒感染的细胞逃避 NK 细胞的检测。在这种感染过程中，NK 细胞上的激活受体减少，而抑制性受体显著增加。此外，NK 细胞疗法可用于对标准治疗无反应的 HIV 患者。
（3）NK 细胞与哮喘
NK 细胞在哮喘患者暴露于过敏原后会促进气道反应。在此反应期间，气道会变得狭窄，患者会感到呼吸困难。然而，这些细胞也能够减少哮喘患者的气道炎症。
（4）NK 细胞与多发性硬化症
多发性硬化症患者的 NK 细胞数量较低。在这种疾病中，激活的 T 细胞会破坏神经纤维周围被称为髓磷脂的绝缘层。NK 细胞能够通过消除 T 细胞来控制这种疾病的严重程度。
（5）NK 细胞与糖尿病
科学家发现 NK 细胞激活受体 NKp46 在 1 型糖尿病的发展中起着重要作用。NKp46 与胰岛素分泌 β 细胞表面表达的配体结合，导致这些细胞遭到破坏。NK 细胞和其他免疫细胞会引发胰腺中被称为胰岛的区域发生炎症。研究发现，长期患有糖尿病的患者，NK 细胞激活受体的表达和 NK 细胞的活性会降低。科学家还发现，施用阻断 NKp46 的抗体能够减轻 NK 细胞在糖尿病发生过程中的作用。
（6）NK 细胞与类风湿关节炎
NK 细胞和其他免疫细胞会导致类风湿关节炎的关节破坏。这些细胞还可以通过产生 IFN-γ 来控制这种疾病的严重程度。
NK 细胞在类风湿性关节炎患者的滑液中积聚，导致关节炎症。滑膜中的 NK 细胞产生信号分子，例如巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和核因子 κB 受体活化因子配体（RANKL），会增加骨吸收。类风湿性关节炎患者外周血中 NK 细胞的细胞毒功能受损。
（7）NK 细胞与系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮患者的 NK 细胞数量减少。这些细胞的细胞毒功能也会降低，从而导致肾炎等并发症。研究发现，NK 细胞通过杀死树突状细胞从而减少 T 细胞的增殖，对系统性红斑狼疮具有保护作用。
小结
总之，NK 细胞在控制病毒感染、癌症和自身免疫性疾病方面发挥着重要作用。研究表明，NK 细胞的数量和细胞毒功能在多种疾病中都会降低，因此外源性引入制备的 NK 细胞有潜力用于治疗这些疾病。虽然 NK 细胞会加重某些自身免疫性疾病，如 1 型糖尿病，但可以通过施用抗体来加以预防。未来，随着对 NK 细胞在不同疾病中的研究不断深入，其将在人类健康管理中发挥更大的作用。
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