自然杀伤细胞（Natural killer cell，NK cell），作为天然免疫细胞的重要一员，具备直接杀伤的独特功能，在外周血淋巴细胞中占比达 5 - 10%。NK 细胞依靠细胞固有表达受体的识别方式，展现出强大的本领，无需经过致敏这一过程，就能凭借泛特异性去精准识别癌细胞以及受到病毒感染等各类病变细胞，进而迅速发挥杀伤这些病变细胞的作用，可谓是免疫系统中的 “快速反应部队”。
不仅如此，NK 细胞还扮演着免疫系统 “吹哨人” 的关键角色。在率先对病变细胞发起攻击的同时，它能够释放诸如 IFNγ、TNF -α 等相关细胞因子，犹如吹响警报的号角，向 DC 细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等发出信号，由此启动整个免疫系统的防御与杀伤功能，让身体的免疫防线全面戒备起来。
凭借其泛特异性天然免疫识别以及快速杀伤机制，NK 细胞已然成为了抗肿瘤和抗病毒治疗领域中，除 T 细胞之外的又一把 “利刃”，在守护机体健康的战斗中发挥着举足轻重的作用。
NK 细胞表面存在多种细胞质膜受体，其中包含了像 NKG2D、NKp30、NKp46 等激活受体，以及 KIR3DL1、KIR2DL1、NKG2A/CD94 等抑制受体。正常细胞会表达如 HLA - B、HLA - C 这类用于标明 “自我身份” 的 MHC - I 类分子，而 NK 细胞上的抑制性受体一旦识别到这些分子，NK 细胞便不会被活化，这样就能有效防止 NK 细胞误伤到正常细胞，保障机体的正常运转。
然而，对于肿瘤细胞而言，情况则有所不同。它们有可能会丢失 HLA - B、HLA - C 等 MHC - I 类分子，如此一来，对 NK 细胞产生的抑制信号就会减少。与此同时，衰老细胞、病毒感染细胞以及肿瘤细胞会高表达那些能够被 NK 细胞激活受体所识别的配体，例如 MICA、MICB、ULPB1 - 6 等 “诱导杀伤” 分子，基于这样的特性，NK 细胞便能精准地选择性识别并清除这些病变细胞，守护机体健康。
NK 细胞主要通过以下几种方式来杀灭病变细胞：
早在 2000 年，日本学者 Kazue Imai 等人就在《Lancet》杂志上发表了名为 “Natural cytotoxic activity of peripheral - blood lymphocytes and cancer incidence: an 11 - year follow - up study of a general population” 的研究成果。他们历经 11 年，对超过 3500 例人群进行跟踪随访与深入研究，最终发现人外周血 NK 细胞活性的高低与肿瘤发生率之间存在着紧密联系，即 NK 细胞活性率越高，肿瘤发生率越低；反之，肿瘤发生率则越高。
到了 2013 年 4 月，权威文献《Immunity & Ageing》刊载的 “Immunosenescence in vertebrates and invertebrates” 研究指出，随着年龄的不断增长，NK 细胞会出现一系列变化，比如其表达 CD16 受体的水平下降，诱导细胞毒颗粒释放以及抗体依赖性细胞毒性 ADCC 的能力也随之减弱；而且 NK 细胞表面诸如 NKp30 和 NKp46 等活化受体的表达量降低，免疫球蛋白超家族的激活和共刺激受体 DNAM - 1 同样出现下调情况，这些变化最终导致 NK 细胞的增殖能力与杀伤能力都大打折扣。
在年轻的时候，NK 细胞能够及时地清除那些发生基因突变的细胞，可随着年龄增长或者处于亚健康状态时，NK 细胞的数量和功能都会出现下降，其对机体的监视和清除能力也变得不如从前，那些原本受到 NK 细胞监管的突变细胞，便会趁机不断积累，一旦变成癌细胞后就会快速生长，进而发展成为肿瘤患者。也正因如此，随着年龄的增长，人们患癌的风险会显著上升，像 70 岁时患癌的风险竟然是 20 岁时的 100 倍以上，着实令人警醒。
为了提高体内 NK 细胞的活性及数量，科研人员经过不懈探索，发明了 NK 细胞体外扩增活化方法。具体操作是先抽取人体少量外周血，从中分离出 PBMC 细胞，然后有选择性地对 NK 细胞进行扩增活化，使其数量能够增加到原来的 1000 倍以上，并且纯度可以达到 90% 以上。不仅如此，经过这样处理后的 NK 细胞，其活化受体呈现高表达状态，杀伤能力也变得更强。随后，将体外扩增活化后的 NK 细胞回输到体内，这些经过 “特训” 的 NK 细胞会随着血液循环抵达全身各处，对体内的癌细胞、病毒等 “有害分子” 展开精准打击与清除。
在临床实践方面，也涌现出了诸多令人瞩目的成果。例如，2020 年 5 月，国内的研究团队在国际顶级期刊《The Journal of Clinical Investigation》上发表了 “Pembrolizumab plus allogeneic NK cells in advanced non - small cell lung cancer patients” 的研究，他们采用 PD - 1（派姆单抗，K 药）加同种异体 NK 细胞的方式来治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，结果显示治疗组患者的生存期实现了翻倍，为这类患者带来了新的希望。
2017 年，《British Journal of Haematology》杂志发表了 “Phase I study of cord blood - derived natural killer cells combined with autologous stem cell transplantation in multiple myeloma” 的研究成果，研究人员采用脐带血来源的 NK 细胞，先在体外将其扩增到 1×10^8 细胞 /kg，再联合自体外周血造血干细胞移植来治疗 33 例高危多发性骨髓瘤患者，最终有 79% 的患者获得了完全缓解或很好的部分缓解，而且 3 年无进展生存率可达 52%，成效显著。
还有在 2018 年，瑞典卡罗林斯卡医学院在《Clinical Cancer Research》发表了 “Complete Remission with Reduction of High - risk Clones following Haploidentical NK Cell Therapy against MDS and AML”，运用 HLA 半相合供者 NK 细胞治疗了 16 名患有耐药性白血病（包括骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓性白血病（AML）或者处于 MDS/AML 转变期）的患者，其中有 6 个病人分别实现了 CR（完全缓解）、PR（部分缓解）、MCR（微小残留病变缓解），并且有 5 个病人进行了造血干细胞移植，其中 3 个病人实现了无病生存 3 年，还有 1 人更是超过了 5 年，为白血病患者的治疗提供了新的思路和方法。
经过几十年的临床研究与探索，如今我们已经能够在增强 NK 细胞活性、增加 NK 细胞数量的基础上，还可以对 NK 细胞进行基因修饰获得 CAR - NK 用于肿瘤治疗等诸多方面取得进展。我们有理由坚信，在未来，将会有越来越多的 NK 细胞相关技术不断涌现，有望为抗衰老、抗病毒以及肿瘤防治等领域带来更多新的选择，为守护人类健康开辟更为广阔的道路。
不仅如此，NK 细胞还扮演着免疫系统 “吹哨人” 的关键角色。在率先对病变细胞发起攻击的同时，它能够释放诸如 IFNγ、TNF -α 等相关细胞因子，犹如吹响警报的号角，向 DC 细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等发出信号，由此启动整个免疫系统的防御与杀伤功能，让身体的免疫防线全面戒备起来。
凭借其泛特异性天然免疫识别以及快速杀伤机制，NK 细胞已然成为了抗肿瘤和抗病毒治疗领域中，除 T 细胞之外的又一把 “利刃”，在守护机体健康的战斗中发挥着举足轻重的作用。
NK 细胞识别和杀灭病变细胞的机制
NK 细胞表面存在多种细胞质膜受体，其中包含了像 NKG2D、NKp30、NKp46 等激活受体，以及 KIR3DL1、KIR2DL1、NKG2A/CD94 等抑制受体。正常细胞会表达如 HLA - B、HLA - C 这类用于标明 “自我身份” 的 MHC - I 类分子，而 NK 细胞上的抑制性受体一旦识别到这些分子，NK 细胞便不会被活化，这样就能有效防止 NK 细胞误伤到正常细胞，保障机体的正常运转。
然而，对于肿瘤细胞而言，情况则有所不同。它们有可能会丢失 HLA - B、HLA - C 等 MHC - I 类分子，如此一来，对 NK 细胞产生的抑制信号就会减少。与此同时，衰老细胞、病毒感染细胞以及肿瘤细胞会高表达那些能够被 NK 细胞激活受体所识别的配体，例如 MICA、MICB、ULPB1 - 6 等 “诱导杀伤” 分子，基于这样的特性，NK 细胞便能精准地选择性识别并清除这些病变细胞，守护机体健康。
NK 细胞杀灭病变细胞的具体方式
NK 细胞主要通过以下几种方式来杀灭病变细胞：
- 首先，它能够释放胞质内的细胞毒性蛋白，像穿孔素、颗粒酶、颗粒溶解素等，这些物质就如同精准打击的 “武器”，对病变细胞发起有力攻击。
- 其次，NK 细胞借助 FasL 和 TRAIL，分别诱导 Fas 和 TRAILR 介导的细胞凋亡，从内部瓦解病变细胞的生存机制。
- 再者，通过 FcγR Ⅲ（CD16 分子）与抗体介导的细胞毒作用（也就是抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用，ADCC）来对病变细胞实施打击，多管齐下，让病变细胞无处遁形。
NK 细胞衰老与肿瘤高发的关联
早在 2000 年，日本学者 Kazue Imai 等人就在《Lancet》杂志上发表了名为 “Natural cytotoxic activity of peripheral - blood lymphocytes and cancer incidence: an 11 - year follow - up study of a general population” 的研究成果。他们历经 11 年，对超过 3500 例人群进行跟踪随访与深入研究，最终发现人外周血 NK 细胞活性的高低与肿瘤发生率之间存在着紧密联系，即 NK 细胞活性率越高，肿瘤发生率越低；反之，肿瘤发生率则越高。
到了 2013 年 4 月，权威文献《Immunity & Ageing》刊载的 “Immunosenescence in vertebrates and invertebrates” 研究指出，随着年龄的不断增长，NK 细胞会出现一系列变化，比如其表达 CD16 受体的水平下降，诱导细胞毒颗粒释放以及抗体依赖性细胞毒性 ADCC 的能力也随之减弱；而且 NK 细胞表面诸如 NKp30 和 NKp46 等活化受体的表达量降低，免疫球蛋白超家族的激活和共刺激受体 DNAM - 1 同样出现下调情况，这些变化最终导致 NK 细胞的增殖能力与杀伤能力都大打折扣。
在年轻的时候，NK 细胞能够及时地清除那些发生基因突变的细胞，可随着年龄增长或者处于亚健康状态时，NK 细胞的数量和功能都会出现下降，其对机体的监视和清除能力也变得不如从前，那些原本受到 NK 细胞监管的突变细胞，便会趁机不断积累，一旦变成癌细胞后就会快速生长，进而发展成为肿瘤患者。也正因如此，随着年龄的增长，人们患癌的风险会显著上升，像 70 岁时患癌的风险竟然是 20 岁时的 100 倍以上，着实令人警醒。
NK 细胞的临床应用及成果
为了提高体内 NK 细胞的活性及数量，科研人员经过不懈探索，发明了 NK 细胞体外扩增活化方法。具体操作是先抽取人体少量外周血，从中分离出 PBMC 细胞，然后有选择性地对 NK 细胞进行扩增活化，使其数量能够增加到原来的 1000 倍以上，并且纯度可以达到 90% 以上。不仅如此，经过这样处理后的 NK 细胞，其活化受体呈现高表达状态，杀伤能力也变得更强。随后，将体外扩增活化后的 NK 细胞回输到体内，这些经过 “特训” 的 NK 细胞会随着血液循环抵达全身各处，对体内的癌细胞、病毒等 “有害分子” 展开精准打击与清除。
在临床实践方面，也涌现出了诸多令人瞩目的成果。例如，2020 年 5 月，国内的研究团队在国际顶级期刊《The Journal of Clinical Investigation》上发表了 “Pembrolizumab plus allogeneic NK cells in advanced non - small cell lung cancer patients” 的研究，他们采用 PD - 1（派姆单抗，K 药）加同种异体 NK 细胞的方式来治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，结果显示治疗组患者的生存期实现了翻倍，为这类患者带来了新的希望。
2017 年，《British Journal of Haematology》杂志发表了 “Phase I study of cord blood - derived natural killer cells combined with autologous stem cell transplantation in multiple myeloma” 的研究成果，研究人员采用脐带血来源的 NK 细胞，先在体外将其扩增到 1×10^8 细胞 /kg，再联合自体外周血造血干细胞移植来治疗 33 例高危多发性骨髓瘤患者，最终有 79% 的患者获得了完全缓解或很好的部分缓解，而且 3 年无进展生存率可达 52%，成效显著。
还有在 2018 年，瑞典卡罗林斯卡医学院在《Clinical Cancer Research》发表了 “Complete Remission with Reduction of High - risk Clones following Haploidentical NK Cell Therapy against MDS and AML”，运用 HLA 半相合供者 NK 细胞治疗了 16 名患有耐药性白血病（包括骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓性白血病（AML）或者处于 MDS/AML 转变期）的患者，其中有 6 个病人分别实现了 CR（完全缓解）、PR（部分缓解）、MCR（微小残留病变缓解），并且有 5 个病人进行了造血干细胞移植，其中 3 个病人实现了无病生存 3 年，还有 1 人更是超过了 5 年，为白血病患者的治疗提供了新的思路和方法。
经过几十年的临床研究与探索，如今我们已经能够在增强 NK 细胞活性、增加 NK 细胞数量的基础上，还可以对 NK 细胞进行基因修饰获得 CAR - NK 用于肿瘤治疗等诸多方面取得进展。我们有理由坚信，在未来，将会有越来越多的 NK 细胞相关技术不断涌现，有望为抗衰老、抗病毒以及肿瘤防治等领域带来更多新的选择，为守护人类健康开辟更为广阔的道路。