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1、试验目的
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评价口服CM082片剂设定的单次和多次给药方案的安全性和耐受性，研究口服CM082片剂的药代动力学特征及初步疗效，为II/III期临床研究提供安全有效的合理给药方案。 |
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2、试验设计（单选）
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试验分类：
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安全性和有效性
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试验分期：
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I期
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设计类型：
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单臂试验
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随机化：
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非随机化
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盲法：
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开放
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试验范围：
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国内试验
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3、受试者信息
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年龄
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18岁(最小年龄)至
无岁岁(最大年龄)
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性别
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男+女
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健康受试者
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无
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入选标准
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1
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年龄≥18岁
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2
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体重指数一般在18-28范围内（体重指数=体重(Kg)/身高（m）2
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3
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组织学或细胞学检查证实的晚期恶性实体肿瘤患者
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4
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按Recist1.1标准患者有可测量或可评估的肿瘤病灶，既往标准治疗方案失败、不能耐受既往治疗方案或缺乏有效治疗方案的晚期恶性实体瘤患者
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5
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器官功能水平必须符合下列要求（治疗前7天）：（1）骨髓：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5^109/L，血小板（PLT）≥100^109/L，血红蛋白（HB）≥9g/dL（检测前14天内未输血或接受成分血）；（2）肝脏：血清胆红素（TBIL）≤1.5倍正常值上限，天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5倍正常值上限（如有肝转移，允许AST、ALT≤5倍正常值上限）；（3）血清肌酐≤1.5倍正常值上限且内生肌酐清除率≥50mL/min。依据Cockcroft-Gault公式，CrCl=[(140-年龄)*体重(kg)*(0.85，仅女性)]/(72*血清肌酐)]；（4）国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5倍正常值上限（该条款仅适用于未接受抗凝治疗的患者；对于接受抗凝治疗的患者应该使抗凝剂处于治疗要求的范围内）；（5）尿蛋白≤1+，若尿蛋白>1+，需收集24小时尿蛋白测定，其总量需≤1克；（6）FT3、FT4、TSH正常或异常无临床意义；
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6
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无免疫缺陷者
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7
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治疗前患者接受上一次抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗、放疗、生物治疗或内分泌治疗）后至少大于5个半衰期，最长不超过4周的洗脱期；手术治疗大于3个月；受试者接受其它治疗造成的损害已恢复至1级（CTCAE 4.03版本），但以下情况除外：脱发、色素沉着；若营养状况稳定，允许经研究者判断不能恢复的远期毒性存在
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8
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预期生存时间≥3个月
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9
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ECOG评分≤1
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10
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育龄妇女在治疗前7天内血清妊娠试验结果须为阴性；有生殖能力的男性或有怀孕可能性的女性，必须在整个试验过程中使用高度有效的避孕方法（如口服避孕药、宫内避孕器、节制性欲或屏障避孕法结合杀精剂），且在治疗结束后继续避孕12个月
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11
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患者能自愿签署书面知情同意书
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排除标准
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1
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以上一次临床试验末次用药时间开始计算，治疗前4周内参加了或正在参加其他任何药物/疗法临床试验（包括但不限于抗肿瘤临床试验）的患者
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2
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治疗前1周内曾接受造血刺激因子，如接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、促红细胞生成素等治疗的患者
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3
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伴有临床症状且需要对症处理的大量胸水或腹水
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4
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活动性肺部疾病或既往有肺部病史（间质性肺炎、肺炎、阻塞性肺病、哮喘）
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5
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具有任何无法控制的临床问题或相关风险因素，包括但不限于：（1）药物控制不良的高血压（血压持续大于150/90mmHg）；（2）心脏超声显示左心射血分数（LVEF）≤50%；（3）心率矫正的QTc间期≥450msec（男性）或460msec（女性）（采用Bazett’s公式进行校正，QTcB=QT/(RR^0.5)）；（4）存在具有临床意义的心律失常病史或当前证据——给药前房颤控制>30天则不影响纳入；（5）植入有心脏除颤仪的患者；（6）药物控制不佳的糖尿病[（药物控制后的空腹血糖不应大于8.9mmol/L）参照CTCAE4.03—高血糖症1级]；（7）心脏疾病（纽约心脏学会定义的III/IV级充血性心力衰竭或心脏传导阻滞）；（8）失代偿肝硬化；（9）治疗前6个月内出现过如下情况：深静脉血栓或肺栓塞；心肌梗死；严重或不稳定性心律失常或心绞痛；经皮冠状动脉介入治疗、急性冠脉综合征、冠状动脉旁路移植术；脑血管意外、短暂性脑缺血发作或静息期下肢跛行。
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6
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尚未从之前的手术中完全恢复
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7
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治疗前2周内服用过CYP3A4肝代谢酶的强烈抑制剂和诱导剂的患者
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8
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同时服用具有延长QTc和/或Tdp的危险的药物
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9
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对CM082同类药物(如：舒尼替尼,索拉非尼,帕唑帕尼等)有过敏史的患者
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10
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怀孕或者哺乳期女性患者
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11
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具有生育能力的女性/男性试验期间拒绝采用避孕措施的
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12
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任何无法控制的临床问题（如严重的精神、神经、心血管、呼吸等系统疾病）或有明显的影响临床试验的活动性感染
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13
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脑转移或脑膜转移患者
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14
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患有活动性上消化道溃疡的或其他已知会影响药物吸收、分布、代谢或清除的疾病
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15
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有明显呕吐、腹泻等胃肠功能异常者
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16
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HIV抗体或梅毒螺旋体抗体检测结果阳性
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17
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活动性乙型肝炎或丙型肝炎患者：（1）如HBsAg或HBcAb阳性，加测HBV DNA（测定结果高于所在研究中心正常值范围上限）；（2）如HCV抗体检测结果阳性，加测HCV RNA（测定结果高于所在研究中心正常值范围上限）
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18
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用过VEGF类药物后首次评估即进展的患者（仅适用于扩展组）
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19
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研究者从临床治疗考虑认为不适合参加本研究的受试者
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目标入组人数
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国内试验:60人;
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实际入组人数
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登记人暂未填写该信息
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4、试验分组
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试验药
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序号
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名称
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用法
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1
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CM082片
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片剂；规格：100 mg；口服，进食后30分钟内服用，初步拟定的剂量依次为200 mg、400 mg、600 mg和800 mg（QD或BID）。选取待定剂量组给药，直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。
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2
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CM082片
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片剂；规格：25 mg；口服，进食后30分钟内服用，初步拟定的剂量依次为200 mg、400 mg、600 mg和800 mg（QD或BID）。选取待定剂量组给药，直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。
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对照药
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5、终点指标
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主要终点指标及评价时间
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序号
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指标
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评价时间
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终点指标选择
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1
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人体最大耐受剂量（MTD）或达到吸收饱和的剂量
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在单次给药阶段和连续给药第1周期内
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安全性指标
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2
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剂量限制性毒性（DLT）的特征，评价标准:美国国家癌症协会（NCI）CTC)分级 (版本4.03)
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在单次给药阶段和连续给药第1周期内
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安全性指标
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3
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单次给药药代动力学参数Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、Tmax、T1/2z、λz、Vz/F、CLz/F、AUC_%、Extrap等
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在单次给药阶段
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安全性指标
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4
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多次给药药代动力学参数：Cmax,ss；AUC0-t,ss；Cmin,ss；AUC0-∞,ss；AUCss；Tmax,ss；Ra(AUC)；T1/2z；λz；CLss/F；Vz/F；AUC_%Extrap等，并分析药代动力学规律是否发生改变、是否存在药物蓄积作用等
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连续给药第1周期内
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安全性指标
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次要终点指标及评价时间
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序号
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指标
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评价时间
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终点指标选择
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1
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ORR
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两个周期进行一次疗效评估
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有效性指标
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2
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DCR
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每两个周期进行一次疗效评估
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有效性指标
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3
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OS
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每两个周期进行一次疗效评估
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有效性指标
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4
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PFS
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每两个周期进行一次疗效评估
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有效性指标
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6、数据安全监察委员会（DMC）：
无
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7、为受试者购买试验伤害保险：
有
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