近年来，免疫疗法已然成为对抗各类恶性肿瘤的有力治疗手段。
当前，医学界正在探寻多种方法，以最大限度地发挥 NK 细胞在临床上的抗肿瘤特性。
NK 细胞在人体循环淋巴细胞中占比 5 - 15%，历史上被描述为 CD3−CD14−CD56 + 且具有大颗粒的细胞。所有 NK 细胞都具备众多抑制性和激活性受体，这些受体的动态平衡决定了它们对靶细胞的活性。
NK 细胞介导靶细胞细胞毒活性主要有两种机制：其一，释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞质颗粒；其二，表达肿瘤坏死因子（TNF）家族成员，通过与其相应的反受体相互作用促进靶细胞凋亡。
NK 细胞通常分为 CD56dim 和 CD56bright 两个亚群。其中，CD56dim 具有最强的细胞毒性和抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）活性。而 CD56bright 则能够释放促炎细胞因子和趋化因子，促进直接的抗肿瘤活性。
NK 细胞在癌症患者的预后中能够发挥重要作用。
在一些癌症类型中，如前列腺癌和胃癌，低水平的肿瘤浸润性 NK 细胞与较差的患者预后相关。
据报道，NK 细胞浸润的肿瘤内区域直接影响患者预后，NK 细胞浸润进入癌巢的病例存活率高于肿瘤周围或间质浸润的病例。
NK 细胞活性的降低也与多发性骨髓瘤患者的晚期临床阶段显著相关。在乳腺癌中，研究者通过分析从经历了约 5 - 9 年无复发生存或在约 1 - 6 年内发生肿瘤复发的患者获得的原发性乳腺癌样本，表明与 NK 细胞激活信号相关的分子在预后良好的患者中表达更高。
目前，NK 细胞已被用于多种不同癌症的过继性免疫治疗，尤其是白血病和淋巴瘤。离体激活后 NK 细胞疗法在淋巴瘤、乳腺癌和肺癌以及转移性肾细胞癌（RCC）患者中被证明是安全且耐受性良好的。
非修饰或基因工程 NK 细胞的过继转移可以为癌症免疫治疗提供更具创新性的治疗方法。
NK 过继转移疗法是通过输注免疫细胞或免疫分子，将一个接触过抗原的个体（供体）所具有的免疫反应性被动地转移给未被免疫的个体。
NK 细胞的过继转移需要将包含 NK 细胞的制剂移植至接受者以达到治疗目的。用于输注的 NK 细胞分别来自宿主（自体）或供体（同种异体）来源。
由于重新注入的自体 NK 细胞的肿瘤归巢能力有限，在急性白血病以及转移性和非转移性实体瘤中疗效不佳。此外，癌症患者的 NK 细胞功能失调，激活模式和抑制受体发生改变，使得自体 NK 细胞的疗效欠佳。
由于自体 NK 细胞输注效果不佳，同种异体 NK 细胞已被大量评估为 NK 细胞过继转移疗法的来源。同种异体 NK 细胞可从外周血、脐带血、多能干细胞和 NK 细胞系（如 NK - 92）中获得。
基因工程 NK 细胞能够表达嵌合抗原受体（CAR）分子并识别肿瘤细胞表面的特定抗原，代表了一种有前景的癌症细胞免疫治疗策略。
与大量的 CAR - T 疗法试验相比，CAR - NK 试验完成的数量较少。目前，在 ClinicalTrials.gov 上共注册了 23 项评估 CAR - NK 细胞疗法治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤的试验。
到目前为止，主要围绕 CAR - NK 研究涉及 NK - 92，这是一种转化细胞系。在某些临床前研究中已经探索了使用 NK - 92 衍生的 CAR - NK 细胞来识别血液和实体癌症表面上存在的分子的抗原，其中包括 CD19、CD20、CD138、BCMA、EGFR、HER2 和 EpCAM 等等。
CAR - NK 首次临床应用于 2018 年（NCT02944162），该研究报告了将剂量高达 5×109 的 CD33 - CAR - NK - 92 细胞安全地输注到三名复发和难治性（R/R）AML 患者中。然而，由于工程 NK 细胞较短的持久性，没有获得临床疗效。可能解释为 NK - 92 衍生的 CAR - NK 在输注前需经过必要的照射以防止肿瘤发生，反而限制了它们在体内的扩张。目前，还有两项临床试验的结果（多发性骨髓瘤（NCT03940833）和胶质母细胞瘤（NCT03383978））有待公开。
限制过继性非工程 NK 细胞疗法临床应用的主要障碍是它们在没有细胞因子支持的情况下缺乏体内长期持久性，这可以通过生成和使用记忆样 NK 来克服。组合预激活产生 “细胞因子诱导的记忆样（CIML）”NK 细胞，显示出更高的 IFNγ 产生、增殖和抗肿瘤作用。
NK 细胞可快速破坏恶性细胞，使其成为癌症免疫疗法的最佳候选。然而，目前仍需要更多的研究来准确有效地激发 “NK 细胞” 的潜能，以便充分利用 NK 细胞的免疫力量来对抗癌症。
当前，医学界正在探寻多种方法，以最大限度地发挥 NK 细胞在临床上的抗肿瘤特性。
一、NK 细胞生物学简介
NK 细胞在人体循环淋巴细胞中占比 5 - 15%，历史上被描述为 CD3−CD14−CD56 + 且具有大颗粒的细胞。所有 NK 细胞都具备众多抑制性和激活性受体，这些受体的动态平衡决定了它们对靶细胞的活性。
NK 细胞介导靶细胞细胞毒活性主要有两种机制：其一，释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞质颗粒；其二，表达肿瘤坏死因子（TNF）家族成员，通过与其相应的反受体相互作用促进靶细胞凋亡。
NK 细胞通常分为 CD56dim 和 CD56bright 两个亚群。其中，CD56dim 具有最强的细胞毒性和抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）活性。而 CD56bright 则能够释放促炎细胞因子和趋化因子，促进直接的抗肿瘤活性。
二、NK 细胞与癌症治疗
NK 细胞在癌症患者的预后中能够发挥重要作用。
在一些癌症类型中，如前列腺癌和胃癌，低水平的肿瘤浸润性 NK 细胞与较差的患者预后相关。
据报道，NK 细胞浸润的肿瘤内区域直接影响患者预后，NK 细胞浸润进入癌巢的病例存活率高于肿瘤周围或间质浸润的病例。
NK 细胞活性的降低也与多发性骨髓瘤患者的晚期临床阶段显著相关。在乳腺癌中，研究者通过分析从经历了约 5 - 9 年无复发生存或在约 1 - 6 年内发生肿瘤复发的患者获得的原发性乳腺癌样本，表明与 NK 细胞激活信号相关的分子在预后良好的患者中表达更高。
三、NK 细胞疗法
目前，NK 细胞已被用于多种不同癌症的过继性免疫治疗，尤其是白血病和淋巴瘤。离体激活后 NK 细胞疗法在淋巴瘤、乳腺癌和肺癌以及转移性肾细胞癌（RCC）患者中被证明是安全且耐受性良好的。
非修饰或基因工程 NK 细胞的过继转移可以为癌症免疫治疗提供更具创新性的治疗方法。
NK 过继转移疗法
NK 过继转移疗法是通过输注免疫细胞或免疫分子，将一个接触过抗原的个体（供体）所具有的免疫反应性被动地转移给未被免疫的个体。
NK 细胞的过继转移需要将包含 NK 细胞的制剂移植至接受者以达到治疗目的。用于输注的 NK 细胞分别来自宿主（自体）或供体（同种异体）来源。
由于重新注入的自体 NK 细胞的肿瘤归巢能力有限，在急性白血病以及转移性和非转移性实体瘤中疗效不佳。此外，癌症患者的 NK 细胞功能失调，激活模式和抑制受体发生改变，使得自体 NK 细胞的疗效欠佳。
由于自体 NK 细胞输注效果不佳，同种异体 NK 细胞已被大量评估为 NK 细胞过继转移疗法的来源。同种异体 NK 细胞可从外周血、脐带血、多能干细胞和 NK 细胞系（如 NK - 92）中获得。
CAR - NK 细胞疗法
基因工程 NK 细胞能够表达嵌合抗原受体（CAR）分子并识别肿瘤细胞表面的特定抗原，代表了一种有前景的癌症细胞免疫治疗策略。
与大量的 CAR - T 疗法试验相比，CAR - NK 试验完成的数量较少。目前，在 ClinicalTrials.gov 上共注册了 23 项评估 CAR - NK 细胞疗法治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤的试验。
到目前为止，主要围绕 CAR - NK 研究涉及 NK - 92，这是一种转化细胞系。在某些临床前研究中已经探索了使用 NK - 92 衍生的 CAR - NK 细胞来识别血液和实体癌症表面上存在的分子的抗原，其中包括 CD19、CD20、CD138、BCMA、EGFR、HER2 和 EpCAM 等等。
CAR - NK 首次临床应用于 2018 年（NCT02944162），该研究报告了将剂量高达 5×109 的 CD33 - CAR - NK - 92 细胞安全地输注到三名复发和难治性（R/R）AML 患者中。然而，由于工程 NK 细胞较短的持久性，没有获得临床疗效。可能解释为 NK - 92 衍生的 CAR - NK 在输注前需经过必要的照射以防止肿瘤发生，反而限制了它们在体内的扩张。目前，还有两项临床试验的结果（多发性骨髓瘤（NCT03940833）和胶质母细胞瘤（NCT03383978））有待公开。
记忆样 NK 细胞疗法
限制过继性非工程 NK 细胞疗法临床应用的主要障碍是它们在没有细胞因子支持的情况下缺乏体内长期持久性，这可以通过生成和使用记忆样 NK 来克服。组合预激活产生 “细胞因子诱导的记忆样（CIML）”NK 细胞，显示出更高的 IFNγ 产生、增殖和抗肿瘤作用。
四、未来展望
NK 细胞可快速破坏恶性细胞，使其成为癌症免疫疗法的最佳候选。然而，目前仍需要更多的研究来准确有效地激发 “NK 细胞” 的潜能，以便充分利用 NK 细胞的免疫力量来对抗癌症。